[發明專利]一種琥珀酸索利那新原料藥合成工藝

在審

• 申請號: 201810342270.9
• 申請日: 2018-04-17
• 公開（公告）號: CN108329309A
• 公開（公告）日: 2018-07-27
• 發明（設計）人: 王建;張作芳;謝西平;朱宏林;陳源浩
• 申請（專利權）人: 江西博雅欣和制藥有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 李炳生

1.一種琥珀酸索利那新的原料藥合成工藝，分別以2-苯乙胺為起始原料合成片段A和以3-奎寧酮鹽酸鹽為起始原料合成片段B，片段A和片段B在縮合劑作用下發生縮合反應生成索利那新，再通過成鹽得到琥珀酸索利那新，其特征在于，

片段A的第一步合成中，采用直鏈烷烴類和水作反應溶劑，以堿金屬氫氧化物或其碳酸鹽、碳酸氫鹽作縛酸劑，苯乙胺與苯甲酰氯發生酰化反應生成不溶于反應溶劑的固體沉淀中間體(1)，后處理過程中直接進行過濾；

片段A的異構體消旋化反應中，采用二甲亞砜作溶劑，以堿金屬氫氧化物進行催化消旋，副產物異構體回收；

片段B的第二步反應后處理，采用常規減壓蒸餾方法得到高純度的3-乙酰氧基奎寧乙酸鹽。

2.根據權利要求1所述的索利那新原料藥合成工藝，其特征在于片段A合成依序包括下述步驟:

片段A第一步:酰化

①直鏈烷烴類溶劑、堿金屬氫氧化物水溶液、2-苯乙胺加入反應釜中,低溫下滴加苯甲酰氯，滴加結束后，升至常溫反應；

②反應結束，過濾析出的固體,經干燥得中間體(1)；

③所得濾液靜置分層除水后不經濃縮回收溶劑而直接套用投入下一批反應中；

片段A第二步：環合

中間體(1)以芳烴類作溶劑，在三氯氧磷、五氧化二磷作用下，發生Bischler-Napieralski環合生成中間體(2)；

片段A第三步：還原

中間體(2)以醇類作溶劑，與堿金屬硼氫化物反應獲得中間體(3)；

片段A第四步：成鹽拆分

中間體(3)以水和醇類作溶劑，加入D-酒石酸進行拆分，過濾得到(S)-中間體(4)固體，濾液中包含副產物中間體(4)異構體即(R)-中間體(4)則去游離-消旋化工序進行回收利用；

片段A第五步：游離

將(S)-中間體(4)固體加入堿金屬氫氧化物的水溶液當中進行游離反應，過濾得到片段A固體；

片段A第六步：副產物中間體(4)異構體的游離-消旋化

①將含有(R)-中間體(4)的第四步成鹽拆分濾液濃縮回收溶劑；

②往濃縮后的殘留物中加入堿金屬氫氧化物水溶液進行游離反應；

③過濾析出的固體并烘干，得到片段A異構體；

④將片段A異構體、堿金屬氫氧化物加入二甲亞砜當中，升至一定溫度下進行消旋化反應；

⑤反應完畢，將反應液加入一定量的冷水當中進行析晶，過濾烘干，得到片段A的消旋體(中間體3)，重新返回第四步進行成鹽拆分。

3.根據權利要求1或2所述的索利那新原料藥合成工藝，其特征在于片段B合成依序包括下述步驟:

片段B第一步:還原

3-奎寧酮鹽酸鹽在以醇類作溶劑，與堿金屬硼氫化物反應下獲得3-奎寧醇(中間體5)；

片段B第二步:乙酰化

①將中間體(5)、乙酸酐加入反應釜中,升至一定溫度下反應；

②反應結束，進行減壓蒸餾，前餾份為乙酸酐或乙酸酐與中間體(6)的混合物，后餾份為中間體(6)；

片段B第三步：成鹽拆分

中間體(6)以水和醇類作溶劑，加入L-酒石酸進行拆分，過濾得到(R)-中間體(7)固體，濾液中包含副產物中間體(7)異構體即(S)-中間體7則去游離-消旋化工序；

片段B第四步：游離-水解

將(R)-中間體(7)固體加入堿金屬氫氧化物的醇類溶液當中進行游離水解反應，得到片段B固體；

片段B第五步：副產物中間體(7)異構體的游離水解-消旋化

①將含有(S)-中間體(7)的第三步成鹽拆分濾液濃縮回收溶劑；

②往濃縮后的殘留物中加入堿金屬氫氧化物的醇類溶液進行游離水解反應；

③過濾、洗滌除去固體鹽，濾液進行濃縮回收溶劑；

④往濃縮后得到的固體中加入甲苯，升溫回流，趁熱過濾除去未溶物；濾液再濃縮至無餾份流出，得到固體片段B異構體；

⑤將片段B異構體、甲苯、催化劑雷尼鎳加入高壓反應釜中，在一定溫度和壓力下進行消旋化反應；

⑥反應完畢，過濾，濾液濃縮至無餾份流出后，得到的殘留物為固體中間體(5)(片段B消旋體)，重新返回第三步進行成鹽拆分。