[發(fā)明專利]一種具有親超臨界二氧化碳性能的合成磷脂及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810337209.5
• 申請日: 2018-04-13
• 公開（公告）號: CN108892745B
• 公開（公告）日: 2020-09-11
• 發(fā)明（設計）人: 焦真;宋俊穎;程江瑞;韓賽;王衛(wèi)芳;查賢君
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C08F118/08
• 分類號: C08F118/08;C08F8/40;C07F9/10;A61K9/127;A61K47/32
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

本發(fā)明公開了一種具有親超臨界二氧化碳性能的合成磷脂及其制備方法，所述合成磷脂由磷酯酰結構和親超臨界二氧化碳的聚醋酸乙烯酯鏈段構成，所述聚醋酸乙烯酯鏈段的數(shù)均分子量為300?10000，其結構通式如下式(I)所示。本發(fā)明還公開了所述合成磷脂的制備方法：醋酸乙烯酯通過聚合反應獲得端羧基的聚醋酸乙烯酯，然后與磷酯酰發(fā)生縮合反應得到目標產物聚醋酸乙烯酯酰磷酯酰。本發(fā)明還公開了利用所述的合成磷脂制成的脂質體。本發(fā)明公開的人工合成磷脂產品可用于基于超臨界二氧化碳的制劑過程，且合成步驟簡單，反應溫和，適合工業(yè)化生產。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，具體涉及一種具有親超臨界二氧化碳性能的合成磷脂及其制備方法。

背景技術

磷脂是生物膜的重要組成部分，有著極好的生物相容性，其兩親性的特點使其能夠自發(fā)在水中形成閉合的雙分子層，形成生物膜骨架。以磷脂為主要原料制備的脂質體是一種重要的藥物傳輸體系，具有極好的生物相容性和靶向性。傳統(tǒng)的脂質體制備方法包括薄膜分散-超聲乳化法、乙醇注入法、反相蒸發(fā)法等，這些方法在制備過程中一般都需要使用有機溶劑，因此會在制得的脂質體中殘留有機溶劑，影響制得的脂質體的性能。

近年來，作為一種綠色溶劑，超臨界二氧化碳引起了研究者廣泛的關注，其臨界溫度和臨界壓力較低、無毒無害、物化性能可隨溫度和壓力的改變而變化等特點，特別適用于食品藥品領域的工藝過程。在脂質體制備領域，超臨界溶液快速溶脹法(Rapid expansionofsupercritical solution，RESS)是一種重要的制備脂質體的方法，該方法首先將脂質體和待包裹物溶于超臨界二氧化碳，隨后溶液通過噴嘴快速噴射進入常壓或低壓的膨脹室，在流體快速膨脹過程中，壓力和溫度的突然下降使得溶質瞬間達到很高的過飽和度，析出大量微核，微核迅速生長形成均勻的亞微米至納米尺寸微粒，由于該法操作簡單，不需加入大量有機溶劑，所以在制備脂質體方面更有吸引力。但是，由于普通磷脂在超臨界二氧化碳中極低的溶解度，用其制備脂質體的過程中一般都需要使用有機助溶劑使得磷脂能夠溶于超臨界二氧化碳中，這在一定程度上削弱了超臨界二氧化碳體系的優(yōu)勢。

發(fā)明內容

發(fā)明目的：為了克服現(xiàn)有磷脂在超臨界二氧化碳中極差的溶解性的特性，本發(fā)明提供了一種具有親超臨界二氧化碳性能的合成磷脂，該合成磷脂可用于RESS制備脂質體等利用超臨界二氧化碳體系的制備過程，實現(xiàn)過程中完全無有機溶劑使用。

本發(fā)明的另一個目的是提供所述合成磷脂的制備方法。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種利用所述合成磷脂制成的脂質體。

技術方案：本發(fā)明所述具有親超臨界二氧化碳性能的合成磷脂，其結構通式如下式(I)所示：

其中，PVAc為聚醋酸乙烯酯鏈段，R₁為OH或O^-，R₂為親水性結構。

優(yōu)選地，所述的聚醋酸乙烯酯為直鏈或支鏈結構，其數(shù)均分子量為300-10000。

優(yōu)選地，所述的親水性結構為：

其中，n為5-300，優(yōu)選為5-250，更優(yōu)選地，n為9-150。

更優(yōu)選地，所述的具有親超臨界二氧化碳性能的合成磷脂選自：

本發(fā)明所述的具有親超臨界二氧化碳性能的合成磷脂的制備方法，包括以下步驟：

步驟一，醋酸乙烯酯、鏈轉移催化劑和自由基引發(fā)劑反應，得到端羧基的醋酸乙烯酯聚合鏈段；