[發明專利]一種帕瑞昔布的合成方法在審

申請號：	201810333002.0	申請日：	2018-04-13
公開（公告）號：	CN108440436A	公開（公告）日：	2018-08-24
發明（設計）人：	張衛東	申請（專利權）人：	太倉運通新材料科技有限公司
主分類號：	C07D261/08	分類號：	C07D261/08
代理公司：	北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350	代理人：	湯東鳳
地址：	215400 江蘇省蘇州***	國省代碼：	江蘇;32
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摘要：
搜索關鍵詞：	帕瑞昔布合成起始原料氨基化丙酰胺副產物產率環化腺苷生產成本
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【說明書】：

本發明公開了一種帕瑞昔布的合成方法。本發明以來源廣泛的腺苷為起始原料，依次通過環化、氨基化、丙酰胺化，采用的步驟較少，所得到的副產物少，提高了產率，降低了生產成本。

技術領域

本發明涉及帕瑞昔布的技術領域，尤其涉及一種帕瑞昔布的合成方法。

背景技術

帕瑞昔布是一種環氧合酶-2 (COX-2)特異性抑制劑。屬于抗關節炎藥中的昔布類鎮痛藥。通用英文名：Parecoxib，商品名：特耐（商品名的漢語拼音：tenai），化學名稱：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺鹽，（ N-[[4-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)phenyl]sulfonyl]-），別名：Dynastat， SC-69124。分子式：C19H18N2O4S，分子量：370.43，分子結構式如下：

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帕瑞昔布是伐地昔布的前體藥物。伐地昔布在臨床劑量范圍是選擇性環氧合酶-2（COX-2）抑制劑，環氧化酶參與前列腺素合成過程。現已存在COX-1和COX-2兩種異構體。研究顯示COX-2作為環氧化酶異構體由前-炎癥刺激誘導生成，從而推測COX-2在與疼痛、炎癥和發熱有關的前列腺素樣遞質的合成過程中發揮最主要作用。COX-2還被認為與排卵、受精卵植入、動脈導管閉合，腎功能調節以及中樞神經系統的功能（誘導發熱，痛覺及認知功能）有關。此外COX-2還有助于潰瘍愈合。已發現COX-2存在于人體胃部潰瘍組織的周邊，但未確定COX-2與潰瘍愈合之間的相關性。對血管栓塞的高危患者而言，一些有COX-1抑制作用的非甾體抗炎藥和COX-2選擇性抑制劑之間的抗血小板活性具有臨床顯著差異。COX-2選擇性抑制劑降低組織（包括內皮組織）前列腺素的生成，但對血小板血栓烷素沒有影響。尚未確立上訴觀察結果的臨床相關性。

目前歐美國家專利合成路線如下：

該工藝有個明顯的缺點，就是在形成關鍵中間體（5）時會產生另外一個同分異構體（9），即，由于兩個結構十分相似，難以分離。

綜觀以上現有技術中，帕瑞昔布的合成工藝較為復雜，產率較低。

發明內容

有鑒于此，本發明提供一種帕瑞昔布的合成方法，該合成方法的產率較高，合成步驟簡單。

本發明的帕瑞昔布的合成方法，包括以下步驟：

（1）將對磺基苯丙炔和苯甲酮肟以三氟甲磺酸為催化劑在乙腈和四氫呋喃的溶劑中進行環化反應，得到5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酸基）苯基異噁唑（化合物A），反應式如下，

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（2）將5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酸基）苯基異噁唑進行氨基化反應，得到5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酰胺基）苯基異噁唑（化合物B），反應式如下，

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（3）將5-甲基-3-苯基-4-（4'-磺酰胺基）苯基異噁唑進行丙酰胺化反應，得到帕瑞昔布，反應式如下，

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