[發(fā)明專利]一種左乙拉西坦的注射液及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201810332283.8
• 申請日: 2018-04-13
• 公開（公告）號: CN108403626A
• 公開（公告）日: 2018-08-17
• 發(fā)明（設計）人: 方同華;許照芹;高麗;項彥華
• 申請（專利權）人: 黑龍江珍寶島藥業(yè)股份有限公司;哈爾濱珍寶制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4015;A61K47/12;A61K47/02;A61P25/08
• 代理公司: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371
• 代理人: 葛松生

本發(fā)明提供了一種左乙拉西坦的注射液及其制備方法，屬于制藥領域。該注射液包括：注射液中左乙拉西坦的濃度為2～8mg/mL，pH值為5.0～6.0。其制備方法包括：用注射用水溶解配方量的藥學上可接受的輔料，得到輔料溶液，再用輔料溶液溶解配方量的左乙拉西坦，得到注射液母液，注射液母液中左乙拉西坦的濃度為2～8mg/mL，注射液母液的pH值為5.0～6.0；以及依次用孔徑為0.4～0.5μm和0.20～0.25μm的濾膜過濾注射液母液。這種注射液中左乙拉西坦的含量低且穩(wěn)定性高，其可在臨床上直接滴注使用，提高臨床用藥的安全性。

技術領域

本發(fā)明涉及制藥領域，具體而言，涉及一種左乙拉西坦的注射液及其制備方法。

背景技術

左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物，其化學結構與現有的抗癲癇藥物無相關性。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機制尚不清楚。在多種癲癇動物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用，發(fā)現：左乙拉西坦對電流或多種致驚劑最大刺激誘導的單純癲癇發(fā)作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗中僅顯示微弱活性；但其對毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作具有保護作用。毛果蕓香堿和紅藻氨酸這兩種化學致驚厥劑能模仿一些人伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的復雜部分性發(fā)作的特性。同時，左乙拉西坦對復雜部分性發(fā)作的大鼠點燃模型的點燃過程和點燃狀態(tài)均具有抑制作用，這些動物模型對人體特定類型癲癇的預測價值尚不明確。此外，體外、體內試驗顯示，左乙拉西坦能夠抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對正常神經元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。

目前，左乙拉西組合物注射液為抗癲癇藥，用于成人(16歲及以上)當口服左乙拉西坦治療暫時不可行時并患有以下類型癲癇的患者：

(1)部分性發(fā)作：左乙拉西坦氯化鈉注射液用于成人部分發(fā)作癲癇患者的輔助治療。

(2)青年型肌陣攣性癲癇患者的肌陣攣性癲癇：左乙拉西坦氯化鈉注射液用于成人青年型肌陣攣性癲癇患者的肌陣攣性癲癇發(fā)作的輔助治療。

(3)原發(fā)性全身性強直陣攣發(fā)作(Primary generalized tonic-clonicseizures)：左乙拉西坦氯化鈉注射液用于成人特發(fā)性全身性癲癇(diopathicgeneralized epilepsy)患者的原發(fā)性全身性強直陣攣發(fā)作的輔助治療。

然而，由于低濃度下左乙拉西坦注射液的穩(wěn)定性差，而高濃度的左乙拉西坦注射液對血管的刺激性較強，容易出現多種副作用，故在臨床使用過程中需要稀釋。目前市場上的左乙拉西坦組合物注射液均為大規(guī)格制劑(即其中含有高濃度的左乙拉西坦)，例如國外上市的左乙拉西坦注射液(KEPPRA injection)，其中含有100mg/mL左乙拉西坦，每瓶5mL的注射液中含有500mg的左乙拉西坦。這類大規(guī)格的左乙拉西坦組合物注射液制劑在臨床使用前，需要用稀釋劑對其稀釋后再滴注，即需要將100mg/mL的藥液稀釋成5-15mg/mL的稀釋溶液，并要求稀釋溶液在室溫下儲存不應超過4小時，而且要在15min中靜脈注射完畢，方可保證用藥安全性。由此可見，這種高濃度的左乙拉西坦注射液在稀釋過程中，極易引出現交叉污染、并引起雜質左乙拉西坦酸的生成，影響其臨床使用的安全性。

發(fā)明內容

本發(fā)明的第一目的在于提供一種左乙拉西坦的注射液，這種注射液中左乙拉西坦的含量低且穩(wěn)定性高，其可在臨床上直接滴注使用，提高臨床用藥的安全性。

本發(fā)明的第二目的在于提供一種上述左乙拉西坦的注射液的制備方法，該方法制備工藝簡單，且能避免引入其它雜質，增加藥品的穩(wěn)定性。

為了實現本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術方案：

一種左乙拉西坦的注射液，注射液中左乙拉西坦的濃度為2～8mg/mL，pH值為5.0～6.0。

一種上述左乙拉西坦的注射液的制備方法，其包括：