[發明專利]選擇性JAK2抑制劑及其應用

在審

• 申請號: 201810331657.4
• 申請日: 2018-04-13
• 公開（公告）號: CN110372664A
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發明（設計）人: 李洪林;徐玉芳;王婉琪;趙振江;朱麗麗;齊甜甜
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D401/14;C07D405/14;C07D213/73;C07D401/10;A61K31/496;A61K31/4545;A61K31/4439;A61K31/444;A61P35/00;A61P35/02;A61P29/00;A61P
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 陸鳳;馬思敏

本發明涉及一種選擇性JAK2抑制劑及其應用。具體而言，本發明涉及下式I所示化合物及所述化合物在治療JAK2介導的相關疾病以及制備治療JAK2介導的相關疾病的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域；具體來說本發明涉及JAK2抑制劑及其應用。

背景技術

JAKs(Janus kinase)是一種胞質內非受體型可溶性蛋白酪氨酸激酶。JAKs家族共有四個家族成員，分別是JAKl、JAK2、JAK3和TYK2(Tyrosine kinase)，在生物體內JAK1，JAK2，TYK2三者廣泛存在于各種組織和細胞中，而JAK3主要表達在造血組織。其中，JAK2由1132個氨基酸組成，相對分子質量為13493，其編碼基因位于9號染色體短臂2區4帶。JAK2從N末端到C端依次由7個不同長度的JAK同源區(JAK homology，JH)構成，C端有兩個同源激酶域JH1和JH2；N端有五個同源區域JH3-JH7。JH1位于羧基末端，是JAK2的催化活性區，具有酪氨酸激酶活性；JH2無激酶活性，其功能為抑制JH1的作用；JH3-JH7能介導JAK2與細胞因子受體的結合。

信號轉導和轉錄激活蛋白(Signal transducers and activators oftranscriptions，STAT)起源于對INF-γ信號轉導研究，是JAK激酶的下游底物，其通過將信號直接傳遞到核內，發揮對特定基因表達的調節功能。JAK-STAT是Janus激酶-細胞信號轉導及轉錄活化因子通路，是當前細胞因子研究領域的熱點。在多種生理過程如細胞生長、分化、免疫功能和造血等起著重要作用。JAK-STAT信號傳導通常包括四個過程：①細胞因子與其相應配體進行結合，誘導受體二聚化；②受體與JAKs發生聚集，使得鄰近的JAKs相互發生磷酸化進而被活化；③JAKs的JH1結構域催化STATs上相應部位的酪氨酸殘基磷酸化，與此同時STATs的SH2功能區與受體中磷酸化的酪氨酸殘基發生相互作用進而使STATs活化；④STATs以同源或異源二聚化、多聚化形式進入核內同其他轉錄因子相互作用從而調控基因轉錄，完成細胞因子介導的信號轉到全過程。

JAK-STAT信號通路其功能缺失會使細胞因子無法通過受體傳遞信號，造成免疫缺陷。在許多惡性實體瘤，如結腸癌、頭頸部癌、肺癌、乳腺癌和一些血液性疾病如白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤中，都發現有JAK2的持續性活化。JAK激酶是一類非常重要的藥物靶點，針對這一靶點而研發的JAK抑制劑主要用于篩選血液系統疾病、腫瘤、類風濕性關節炎及銀屑病等治療藥物。迄今為止，已有31種激酶抑制劑獲得FDA批準用于臨床，JAK激酶抑制劑tofacitinib和Jakafi(ruxolitinib)分別用于臨床治療類風濕關節炎和骨髓纖維化。

JAK2抑制劑通過影響JAK2-STAT通路來降低一些炎癥反應細胞因子從而影響其產物的調控，達到臨床效果。利用JAK2抑制劑的研制不僅對骨髓纖維化的治療意義重大，而且一些JAK2抑制劑將取代傳統藥物，為骨髓增殖性腫瘤的治療開辟新途徑。上述針免疫炎癥和骨髓增殖癌治療的JAK2抑制劑的研究都取得了較好的結果，但在臨床研究中其安全性還有待進一步評價，而且有些抑制劑的選擇性不高，對多種靶點都會產生影響，造成副作用，因此對于具有高選擇性、高效的靶向JAK2抑制劑的研究是十分重要的。

綜上所述，研究開發靶向于JAK2激酶的小分子抑制劑具有重要的臨床意義和應用前景。

發明內容

本發明的目的在于設計合成一種高效、高選擇性、毒性低，安全性好的JAK2抑制劑。

本發明第一方面提供了式I所示的化合物或其立體異構體或光學異構體，或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，

式中