[發明專利]5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制備方法

在審

• 申請號: 201810330040.0
• 申請日: 2018-04-13
• 公開（公告）號: CN108440401A
• 公開（公告）日: 2018-08-24
• 發明（設計）人: 周盛峰;虞心紅;倪震;盧倩;李鐵鈞;劉星彤
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07D213/73
• 分類號: C07D213/73
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司 31203
• 代理人: 李鴻儒

本發明公開了一種Abemaciclib中間體5?[(4?乙基哌嗪?1?基)甲基]吡啶?2?胺的制備方法：第一步，將2?氯?5?氯甲基吡啶和N?乙基哌嗪混合，在溫度為60～90℃反應1～24h，冷卻經過后處理獲得式II化合物；第二步，將式II化合物、催化劑、反應試劑混合，在壓力罐中密閉反應，在溫度為130～140℃反應1～24h，冷卻經過后處理獲得式I化合物。本發明的方法以廉價的農藥吡蟲啉和吡蟲清中間體2?氯?5?氯甲基吡啶為原料，具有原料更廉價、工藝更綠色環保、工業化生產更有利的優點。

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體地說，涉及一種Abemaciclib中間體5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺新的制備方法。

背景技術

2017年9月28日，FDA批準禮來公司的乳腺癌新藥Abemaciclib上市，Abemaciclib是一種細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4和CDK 6抑制劑。

Abemaciclib中間體5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的主要合成方法如下：

第一種方法、禮來公司以2-溴-5-醛基吡啶先和N-乙基哌嗪通過醋酸硼氫化鈉還原胺化，然后在DBA鈀和CyJohnPhos配體催化下用LiHMDS做氮源得到中間體5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺；后來經過改進，第一步改用Leuckart-Wallach反應，用甲酸和原甲酸三甲酯做還原胺化，第二步用Ullmann反應，在氧化亞酮催化下用氨水胺化得到中間體5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺，反應方程式如下：

第二種方法、專利CN106316935公開了一種以6-硝基煙酸為原料，先和N-乙基哌嗪通過縮合劑PyBOP縮合為酰胺6，然后鈀碳加氫還原得到化合物7，最后用四氫鋰鋁還原酰胺得到Abemaciclib中間體5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺，反應方程式如下：

第三種方法、專利WO2009/141386公開了一條以6-氨基煙酸乙酯為起始原料的新方法，6-氨基煙酸乙酯先上Boc保護，然后用LAH還原乙酯為醇10，上Ms后和N-乙基哌嗪進行N-烷基化，最后去Boc保護得到Abemaciclib中間體5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺，反應方程式如下：

以上三種方法存在以下缺陷：第一種方法經過改進已經實現工業化生產，原料2-溴-5-醛基吡啶比較昂貴；第二種方法用的原料6-硝基煙酸更昂貴，而且又用到昂貴的縮合劑PyBOP，最后用四氫鋰鋁還原，不適合工業化生產；第三種方法用的原料6-氨基煙酸乙酯，不僅原料昂貴，而且制備路線較長，也不適合工業化生產。因此有必要探索一種所用原料便宜、合成方法簡單的Abemaciclib中間體5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的新的制備方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種原料便宜、制備方法簡單的Abemaciclib中間體5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的新的制備方法。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

本發明的一個方面提供了一種Abemaciclib中間體5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺的制備方法，反應方程式如下：

第一步，將2-氯-5-氯甲基吡啶和N-乙基哌嗪混合，在溫度為60～90℃反應1～24h，冷卻經過后處理獲得式II化合物；

第二步，將式II化合物、催化劑、反應試劑混合，在壓力罐中密閉反應，在溫度為130～140℃反應1～24h，冷卻經過后處理獲得式I化合物。