[發明專利]一種格列美脲原料藥合成工藝

在審

• 申請號: 201810328828.8
• 申請日: 2018-04-13
• 公開（公告）號: CN108383768A
• 公開（公告）日: 2018-08-10
• 發明（設計）人: 謝西平;冷志;劉毅;殷清華;張作芳;葉剛
• 申請（專利權）人: 江西博雅欣和制藥有限公司
• 主分類號: C07D207/38
• 分類號: C07D207/38;A61K31/4015;A61P3/10
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 李炳生

本發明公開了一種格列美脲原料藥合成工藝，以化合物A:3?乙基?4?甲基?3?吡咯啉?2?酮和化合物、B:2?苯乙基異氰酸酯為起始原料，其特征在于，中間體1的合成中，濾液套用使得中間體1的損失減少，提高了收率和生產效率；中間體2的合成中，采用氯代烴作溶劑，能大幅減少異構體雜質的產生，異構體雜質含量由8%左右降至0.5%以下，使后續工序純化操作簡單；格列美脲金屬鹽的合成中，采用乙腈作溶劑，使反應充分且時間大幅縮短，中間體3殘留由原來的5?10%降至0.2%以下且溶劑回收率高。本發明工藝簡單和安全、生產成本低，收率高、中間體和成品質量穩定，適宜工業化大生產和有較大社會經濟環保效益的降血糖藥物格列美脲合成工藝。

技術領域

本發明涉及一種新的格列美脲原料藥合成工藝，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

格列美脲(glimepiride)，一種新的磺酰脲類降糖藥,最早由德國Hoechst公司開發,初期在德國上市，后來在瑞士、瑞典、丹麥等多個國家陸續上市，1995年獲得美國FDA批準，2000年開始在中國多個廠家研制生產上市。與其他磺酰胺類藥物相比，具有降糖作用強、服用劑量小、作用時間長、副作用小、安全可靠等優點。

格列美脲的合成工藝專利文獻報道有很多，如：山東化工2009，38(6)：14-16,第一步經驗證收率只有70％左右，其原因在于中間體1在甲苯中有一定溶解度；WO2006103690將溶劑甲苯濃縮后加入正己烷進行析晶，收率雖達99.7％，但從放大生產考慮需增加一套回收溶劑設備和由此帶來一定的人力、能耗成本。

中國藥物化學雜志2000，10(2):134-137、中國藥科大學學報1999，30(3):163-165、CN103420891、US4379785、WO2006103690等文獻報道第二步磺化直接采用氯磺酸既作反應原料也作溶劑，由此產生較多間位異構體，中間體2純度只有80-88％，增加后續工序純化難度。

在第三步氨化中，上述文獻報道的反應時間長且反應溫度高，造成中間體2的水解；另外氨水用量也很大，增加廢水處理成本。中間體3粗品重結晶方法，但現有文獻沒見報道，WO2006103690采用混合溶劑，回流后又需蒸出大部分的方法顯得繁瑣；山東化工2009，38(6):14-16報道采用95％乙醇重結晶兩次，純度才能達到99％。

第四步加成2中，文獻報道采用丙酮或者丙酮-甲苯混合溶劑，此方法反應時間長且反應不完全，生成粘稠的沉淀物，造成過濾困難。另外，丙酮為易燃易爆易揮發溶劑，不利于回收和安全操作。

第五步去除不溶物操作中，山東化工2009，38(6)：14-16、CN101671290、WO2006103690都是先將格列美脲金屬鹽酸化、烘干后再采用甲醇作溶劑，利用格列美脲的弱酸性與氨或甲醇胺形成鹽而溶解，過濾除不溶物，再用醋酸或鹽酸酸化，此操作復雜且但容易造成產品夾雜較多無機鹽，需用水洗滌多次才能除去。根據CN101486674進行操作，酸化時則會產生大量二氧化碳氣體，易發生噴料事故，造成較大安全隱患。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術中的不足，提供一種工藝簡單，安全可靠，收率高、中間體和成品質量穩定，適宜工業化大生產和有較大社會經濟環保效益的降血糖藥物格列美脲合成工藝。

為解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案實現：

一種格列美脲原料藥合成工藝，以化合物A:3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮和化合物B:2-苯乙基異氰酸酯為起始原料，中間體1的合成中，濾液套用使得中間體1的損失減少，提高了收率和生產效率；中間體2的合成中，采用氯代烴作溶劑，能大幅減少異構體雜質的產生，異構體雜質含量由8％左右降至0.5％以下，中間體2純度由80％左右提高至95％以上，使后續工序純化操作簡單；格列美脲金屬鹽的合成中，采用乙腈作溶劑，使反應充分且時間大幅縮短，中間體3殘留由原來的5-10％降至0.2％以下且溶劑回收率高。

進一步，依序包括下述步驟: