[發明專利]一種格列美脲原料藥合成工藝

在審

• 申請號: 201810328828.8
• 申請日: 2018-04-13
• 公開（公告）號: CN108383768A
• 公開（公告）日: 2018-08-10
• 發明（設計）人: 謝西平;冷志;劉毅;殷清華;張作芳;葉剛
• 申請（專利權）人: 江西博雅欣和制藥有限公司
• 主分類號: C07D207/38
• 分類號: C07D207/38;A61K31/4015;A61P3/10
• 代理公司: 南昌新天下專利商標代理有限公司 36115
• 代理人: 李炳生

1.一種格列美脲原料藥合成工藝，以化合物A:3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮和化合物B:2-苯乙基異氰酸酯為起始原料，其特征在于，中間體(1)的合成中，濾液套用使得中間體(1)的損失減少，提高了收率和生產效率；中間體(2)的合成中，采用氯代烴作溶劑，能大幅減少異構體雜質的產生，異構體雜質含量由8％左右降至0.5％以下，使后續工序純化操作簡單；格列美脲金屬鹽的合成中，采用乙腈作溶劑，使反應充分且時間大幅縮短，中間體(3)殘留由原來的5-10％降至0.2％以下且溶劑回收率高。

2.根據權利要求1所述的格列美脲原料藥合成工藝，其特征在于依序包括下述步驟:

第一步:加成Ⅰ

①將3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮、2-苯乙基異氰酸酯、芳烴類溶劑加入反應釜中,升溫回流反應，反應結束后，降至室溫；

②過濾析出的固體,經干燥得中間體(1)；

③所得濾液不經濃縮回收溶劑而直接投入下一批反應中；

第二步：磺化

①用鹵代烴類惰性溶劑作反應溶劑，低溫下將氯磺酸滴加入中間體(1)與惰性溶劑組成的混合液當中；

②氯磺酸滴加畢低溫保溫反應一段時間，再升至一定溫度下使反應完全；

③反應結束，減壓蒸餾回收溶劑；

④將反應混合物緩慢加入冷水中，過濾析出的白色固體，水洗后所得中間體2粗濕品直接投入下步氨化反應；

第三步：氨化

①將中間體(2)固體粗濕品投入一定溫度的氨水和極性類溶劑組成的混合物中，直接進行固液非均相氨化反應；

②反應結束，過濾、水洗，所得中間體(3)粗濕品不經干燥直接用極性類溶劑進行重結晶，獲得中間體(3)精品；

第四步：加成Ⅱ

①用乙腈作反應溶劑，原料中間體(3)與對甲基環己基異氰酸酯在無機堿催化下進行反應；

②反應結束，過濾、水洗，所得格列美脲金屬鹽固體粗濕品進入下一步工序；

第五步：去除不溶物、酸化、精制

①將格列美脲金屬鹽固體粗濕品加入溶劑中升溫溶解，過濾去除不溶物雜質，得到澄清的格列美脲金屬鹽溶液；

②再加入有機酸或無機酸酸化，調節pH＝2～3，析出格列美脲粗品；

③粗品加入丙酮精制，過濾、干燥，得到格列美脲純品。

3.根據權利要求1所述的格列美脲原料藥合成工藝，其特征在于:

所述的第一步中，化合物A與化合物B的投料摩爾比為1:1～1.5；

所述的第一步中，芳烴類溶劑為甲苯或二甲苯；

所述的第一步中，化合物A與甲苯的投料質量比為1:3～5；

所述的第一步中，反應溫度為100～150℃；

所述的第一步中，保溫反應時間為1～8小時，優選2～4小時；

所述的第一步中，反應后過濾的濾液可直接套用到下一批反應，套用次數為1～8，優選5～6。

4.根據權利要求1所述的格列美脲原料藥合成工藝，其特征在于：

所述的第二步中，鹵代烴類溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳，優選二氯甲烷；

所述的第二步中，氯磺酸與鹵代烴類溶劑投料體積比為1:0.1～10，優選1:0.1～1；

所述的第二步中，中間體(1)與氯磺酸投料摩爾比為1:2～10，優選1:2～4；

所述的第二步中，氯磺酸滴加的時間為1～4小時，優選2～3小時；

所述的第二步中，初始反應溫度為-10～15℃，優選0～10℃；

所述的第二步中，初始保溫反應時間為0.5～4小時，優選0.5～2小時；

所述的第二步中，最終保溫反應溫度為20～50℃，優選20～30℃；

所述的第二步中，最終保溫反應時間為0.5～4小時，優選1～2小時。