[發明專利]一種伊立替康-膽固醇琥珀酸單脂離子對及脂質體和制備方法及應用

有效

• 申請號: 201810328635.2
• 申請日: 2018-04-13
• 公開（公告）號: CN108578368B
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 俞磊;范明雪;王昊;耿思聰;駱聲根;閆志強
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/54;A61K31/4745;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 上海藍迪專利商標事務所(普通合伙) 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

本發明公開了一種伊立替康?膽固醇琥珀酸單脂離子對及脂質體和制備方法及應用，其中，膽固醇琥珀酸單脂作為反離子劑，其結構中羧基的活潑質子轉移至伊立替康氨基的氮上，形成了配位鍵，與伊立替康形成離子對，提高了伊立替康的脂溶性，更易采用簡單的制備方法將藥物包裹到脂質體的磷脂層，提高載藥量和包封率。本發明將疏水離子對技術與納米給藥系統相結合，改善難溶性藥物的脂溶性，將更有利于將其開發為納米制劑，并簡化其工藝制備的復雜程度，有利于擴大工業化生產。此外，本發明的伊立替康離子對脂質體在偏酸環境下釋放更快，具有一定的pH敏感性，良好的抗腫瘤效果和安全性，將有很好的應用。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，尤其涉及一種伊立替康-膽固醇琥珀酸單脂離子對及脂質體和制備方法及應用。

背景技術：

伊立替康(Irinotecan，CPT-11)，化學名7-乙基-10[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羧氧基喜樹堿，分子式為C₃₃H₃₈N₄O₆，相對分子質量為586.69。CPT-11最早由日本DaiichiSeiyaku公司和Yakult Honsha公司研發，1994年作為治療轉移性結直腸癌的特效藥物在日本首次上市，引起了全世界廣泛關注，目前已獲得FDA和歐盟的共同批準在全球100多個國家上市，主要用于治療成人轉移性大腸癌以及晚期(轉移性)胰腺癌。此外，胃癌、食管癌、乳腺癌、廣泛期小細胞肺癌等多種適應癥也在持續開發中。

伊立替康是一種喜樹堿類前體藥物，其抗癌活性強，常以鹽酸鹽三水合物的形式存在，水溶性較好。伊立替康和鹽酸伊立替康的化學結構式如下所示：

伊立替康在體內經羧酸酯酶裂解將轉化為7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)而發揮作用。SN-38是細胞S期特異性的藥物，通過抑制拓撲異構酶I(Topo I)，使其可斷裂復合物穩定化，導致DNA單鏈斷裂，不能再度連接，干擾DNA復制和細胞分裂，以實現其細胞毒作用。Topo在生物體中廣泛存在，參與細胞增殖的關鍵過程，在真核細胞中分為Topo I和TopoII，二者作用部位不同，Topo I通過暫時切斷DNA分子的一條單鏈而使DNA超螺旋結構解旋，以利于復制和轉錄的進行，Topo II切斷雙鏈。伊立替康作為Topo I抑制劑，不是直接作用于該酶抑制其催化活性，而是阻斷Topo I與DNA在切口部位的重新結合而發揮效力。伊立替康可以將Topo I轉變成對DNA有害的物質，所以，Topo I濃度越高的部位，對伊立替康越敏感，療效越好。研究表明，結腸癌、宮頸癌、卵巢癌等腫瘤細胞內都存在豐富的Topo I，這使得伊立替康具有很廣泛的臨床應用前景。

現已上市的劑型主要有注射液和凍干粉針。該藥在劑量較大時，可引起嚴重不良反應包括急性膽堿能綜合征、遲發性腹瀉、惡心與嘔吐、骨髓抑制、肝功能損害等，尤其腹瀉最為常見，這些不良反應被認為是與劑型相關的毒性。另外，和其他喜樹堿類藥物一樣，伊立替康結構中的內酯環具有pH依賴性，在生理條件下會可逆的轉變為無藥理活性且毒性較大的羧酸鹽形式。臨床上經靜脈給藥后，游離藥物直接處在偏堿性的生理環境下，其結構中的內酯環易發生水解反應轉變為羧酸鹽形式，從而失去活性，間接的降低了藥物的療效。由此看來，目前伊立替康的上市劑型在安全性、有效性及患者順應性方面均存在較大的改進空間，這無疑限制了其在臨床上更為廣泛地應用。

為了降低藥物骨髓抑制、胃腸道反應(嚴重腹瀉)以及肝腎毒性等毒副作用，研究人員從兩方面入手：一是合成藥物的衍生物；二是建立新的給藥途徑。第一種方法從開始研發到應用于臨床，所需周期長，耗費大量的人力、物力；第二種方法則大大縮短了進入臨床的周期，節省了人力、物力。因此選用適當的藥物載體來達到高效低毒即降低毒性的目的就顯得十分重要。