[發明專利]一種伊立替康-膽固醇琥珀酸單脂離子對及脂質體和制備方法及應用

有效

• 申請號: 201810328635.2
• 申請日: 2018-04-13
• 公開（公告）號: CN108578368B
• 公開（公告）日: 2021-03-26
• 發明（設計）人: 俞磊;范明雪;王昊;耿思聰;駱聲根;閆志強
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/54;A61K31/4745;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 上海藍迪專利商標事務所(普通合伙) 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

1.一種伊立替康-膽固醇琥珀酸單脂離子對，其特征在于，膽固醇琥珀酸單脂為反離子劑，其化學結構羧基上有活潑氫質子，伊立替康哌啶環氮上的孤對電子被膽固醇琥珀酸單脂羧基上的活潑氫質子化，以配位鍵形成伊立替康-膽固醇琥珀酸單脂離子對，具有下式結構：

2.一種權利要求1所述伊立替康-膽固醇琥珀酸單脂離子對的制備方法，其特征在于，該方法包括以下具體步驟：

步驟1：稱取鹽酸伊立替康，加入超純水，攪拌成漿，向漿液中逐滴滴加1mol/L NaHCO₃溶液，繼續攪拌30-40min直至反應完全；離心，棄去上清，用超純水洗滌沉淀2～3次，收集沉淀；40℃真空干燥2h；得到伊立替康游離堿；其中，所述鹽酸伊立替康與NaHCO₃的摩爾比為1:1；

步驟2：稱取膽固醇琥珀酸單酯加入氯仿溶液至全部溶解，再稱取伊立替康游離堿，往伊立替康堿中逐滴滴加前述的膽固醇琥珀酸單酯氯仿溶液，邊滴加邊攪拌，然后再冰浴攪拌1.5h，直至溶液澄清，接著逐滴滴加反溶劑甲基叔丁基醚，直到溶液出現渾濁停止，放置通風櫥中使溶劑自然揮干，再在真空干燥箱中40℃干燥2h；得到所述伊立替康-膽固醇琥珀酸單酯離子對；其中，膽固醇琥珀酸單酯與伊立替康游離堿的摩爾比為1:1。

3.一種權利要求1所述伊立替康-膽固醇琥珀酸單脂離子對脂質體，其特征在于，由高純蛋黃卵磷脂PC-98T、聚乙二醇化磷脂DSPE-PEG2000、膽固醇琥珀酸單脂及伊立替康-膽固醇琥珀酸單脂離子對組成，其中高純蛋黃卵磷脂PC-98T、聚乙二醇化磷脂DSPE-PEG2000形成磷脂雙分子層，膽固醇琥珀酸單脂和伊立替康-膽固醇琥珀酸單脂離子對被包裹在磷脂膜上；所述伊立替康-膽固醇琥珀酸單脂離子對脂質體的制備包括以下具體步驟：

步驟1：配置pH7.4的PBS溶液作為水相，60℃保溫備用；

步驟2：按照1:0.5～1:1～2.5:5～6的質量比分別稱取伊立替康-膽固醇琥珀酸單脂離子對、DSPE-PEG2000、膽固醇琥珀酸單脂、PC-98T，加入氯仿溶液至全部溶解，轉移至茄形瓶中，50℃旋轉蒸發除掉氯仿后，氮氣吹干；將所得的磷脂干膜用步驟1制得的水相在60℃水化30min，得伊立替康-膽固醇琥珀酸單脂離子對脂質體粗分散體系，備用；

步驟3：將所得的伊立替康-膽固醇琥珀酸單脂離子對脂質體粗分散體系用細胞破碎儀冰浴超聲分散，超聲總時間為8min，超聲3s，停歇2s；接著依次用0.45μm,0.22μm的濾膜過濾3-4次，除去超聲過程中產生的鐵削；

步驟4：將步驟3所得產物用配備200nm、100nm聚碳酸酯膜的脂質體擠出器循環擠出21次，裝瓶，氮氣灌封，即得所述伊立替康-膽固醇琥珀酸單脂離子對脂質體。

4.一種權利要求3所述伊立替康-膽固醇琥珀酸單脂離子對脂質體的應用，其特征在于，該脂質體在制備腫瘤藥物中的應用。