[發明專利]一種含有瑞格列奈的固體藥物組合物

在審

• 申請號: 201810327698.6
• 申請日: 2018-04-12
• 公開（公告）號: CN108272777A
• 公開（公告）日: 2018-07-13
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 天津雙碩醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/451;A61K47/18;A61P3/10
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• 代理人: 暫無信息

針對瑞格列奈原料藥存在的缺陷，發明人通過制備口腔速溶膜劑的方式，將原料藥固體分散于口腔速溶膜劑中，以增加制劑的水溶性，增加其生物利用度。通過控制膜劑烘干前溶液的pH來降低原料藥中酰胺鍵的分解。同時在膜劑中增加矯味劑，提高病人的順應性。試驗證明所得口腔速溶膜劑溶出度良好，口感良好，穩定性試驗表明降解雜質A和C被顯著抑制，達到了本發明最初的目的。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含有瑞格列奈的固體藥物組合物及其制備方法和用途。

背景技術

糖尿病是指由于胰島素分泌絕對不足或者相對不足而引起的體內糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂。糖尿病是一種多原因的代謝性疾病，其共同特點是慢性高血糖，臨床表現為血液中含糖過高或尿中有糖，臨床典型癥狀可出現多尿、多飲、多食、消瘦等表現，即“三多一少”癥狀。中醫稱糖尿病為消渴癥，是指消瘦煩渴的意思。

在具體臨床工作中，具備“三多一少的人一般已處于糖尿病中晚期階段，已被各種各樣的并發癥困擾，而在糖尿病前期通常沒有癥狀。此外，還有相當部分的人始終不會表現出典型的癥狀。

糖尿病嚴重時可發生酮癥酸中毒昏迷和非酮癥高滲性昏迷等，而且可伴有各種感染。病程長者可能并發神經、腎及視網膜等病變，并伴有大血管病變，主要是心、腦以及下肢血管病變。

近30年來，我國糖尿病患病率顯著增加。1980年全國14省市30萬人的流行病學資料顯示，糖尿病的患病率為0.67％。1994至1995年進行了全國19省市21萬人的糖尿病流行病學調查，25～64歲人群的糖尿病患病率為2.5％(人口標化率為2.2％)，糖耐量異常為3.2％(人口標化率為2.1％)。

最近10年，糖尿病流行情況更為嚴重。2002年全國營養調查的同時進行了糖尿病的流行情況調查。該調查利用空腹血糖>5.5mmol/L作為篩選指標，高于此水平者進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。18歲以上的城市人口的糖尿病患病率為4.5％，農村為1.8％。城市中，年齡在18～44歲、45～59歲及60歲以上人群的糖尿病患病率分別為2.96％、4.41％和13.13％，而農村相應年齡段的患病率則分別為1.95％、0.98％和7.78％。2007至2008年，在中華醫學會糖尿病學分會(CDS)的組織下，全國14個省市進行了糖尿病的流行病學調查。通過加權分析，考慮性別、年齡、城鄉分布和地區差異的因素后，估計我國20歲以上成年人的糖尿病患病率為9.7％，中國成人糖尿病總數達9 240萬，其中農村約4310萬，城市約4930萬。2010年中國國家疾病控制中心和中華醫學會內分泌學分會調查了中國18歲以上人群糖尿病的患病情況，應用WHO 1999年的診斷標準顯示糖尿病患病率為9.7％，再次證實我國可能已成為世界上糖尿病患病人數最多的國家，若同時以糖化血紅蛋白(HbA1c)≥6.5％作為糖尿病診斷標準，則其患病率為11.6％。

瑞格列奈(repaglinide)是一類新型的非磺酰脲類胰島素促泌劑，通過與胰島β細胞膜上的特異性受體結合，促進與受體偶聯的ATP敏感性鉀通道關閉，抑制鉀離子從β細胞外流，細胞膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內流，快速促進胰島素分泌，可以模仿胰島素的生理性分泌，有效的控制餐后高血糖。臨床用于飲食控制、降低體重及運動鍛煉不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病(非胰島素依賴型)患者，可以降低Ⅱ型糖尿病者的糖化血紅蛋白和餐后血糖，與作用模式互補的二甲雙胍聯合應用，可以減輕β細胞負荷，延長胰島細胞的生存，對孤立性餐后高血糖者、胰島素分泌第1時相障礙者和飲食不規律者顯示出卓越的療效。

瑞格列奈在生物藥劑學分類屬于Ⅱ類，水溶性差，滲透性高，藥物溶出速度是藥物吸收的限速步驟，在腸道中難以完全溶出或者溶出慢，會導致藥物生物利用度降低，在制劑生產中，可以考慮采用適宜的固體分散體技術來增加水溶性，提高溶出速度，滿足制劑溶出度的要求。