[發(fā)明專利]一種無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810324776.7
• 申請日: 2018-04-12
• 公開（公告）號: CN110368370B
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發(fā)明（設計）人: 宿亮;袁秀菊;龍世玉;黃建強;郭偉;譚鑫強;袁紅波;王雪姣;趙靜芝;金秉德
• 申請（專利權）人: 湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K9/32
• 分類號: A61K9/32;A61K47/14;A61K47/10;A61K47/38;A61K31/675;A61P31/18;A61P1/16;A61P31/20
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 任重;馮振寧

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，公開了一種無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片及其制備方法。本發(fā)明公開的無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片由以下重量份組分組成：無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯35~60份、填充劑30~60份、崩解劑2~10份、粘合劑3~8份、潤滑劑0.1~2份。本發(fā)明以無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯作為原料藥，在不采用特殊輔料及設備的基礎上，得到的片劑穩(wěn)定性好，不容易降解；采用流化床干燥濕顆粒，效率高，操作簡單，顆粒流動性好；整個工藝過程穩(wěn)定性好，長期儲存過程中有關物質、晶型等不發(fā)生變化，穩(wěn)定性好；工藝簡單，經濟效益好。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片及其制備方法。

背景技術

富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TenoforvirDisoproxilFumarate,TDF)為核苷酸逆轉錄酶抑制劑，是美國GileadSciences公司繼阿德福韋酯后成功開發(fā)的另一個新型開環(huán)膦酸核苷類化合物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯具有耐受性好、耐藥率低、停藥反彈率低、腎毒性小等特點，特別是對HIV和HBV感染患者具有較好的臨床應用前景。但富馬酸替諾福韋二吡呋酯原料藥對高溫、高濕、高溫和高濕環(huán)境下穩(wěn)定性差，在制劑加工過程中穩(wěn)定性不佳、容易降解，生成替諾福韋單吡呋酯、二聚體、混合二聚體等雜質。

近年來，研究學者們在富馬酸替諾福韋二吡呋酯基礎上開發(fā)出半富馬酸替諾福韋二吡呋酯，如專利CN101778855A公開的半富馬酸替諾福韋二吡呋酯的新晶型及其制備方法和在藥物中的應用。該專利方法制備的半富馬酸替諾福韋二吡呋酯(替諾福韋二吡呋酯和富馬酸的摩爾比為2:1)比富馬酸替諾福韋二吡呋酯(替諾福韋二吡呋酯和富馬酸的摩爾比1:1)的穩(wěn)定性好，吸濕性小，藥物應用中與富馬酸替諾福韋二吡呋酯生物等效。

但上述方法存在以下問題：1、由于半富馬酸替諾福韋二吡呋酯存在無定型及多晶型現象，通過蒸發(fā)溶劑結晶的方式，半富馬酸替諾福韋二吡呋酯晶型易受到影響，放大生產后得到的晶型純度不一；2、使用溶劑數量過多，成本高、溶劑在產物中殘留量大，對產品質量影響較大，環(huán)境污染大；3、結晶態(tài)的半富馬酸替諾福韋二吡呋酯穩(wěn)定性差，容易降解為半富馬酸替諾福韋單吡呋酯，長期儲存及藥物制備存在一定的風險。

發(fā)明內容

本發(fā)明要解決的技術問題是克服現有技術的缺陷，提供一種無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片。本發(fā)明采用無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯作為原料藥，在不采用特殊輔料及設備的基礎上，得到的片劑穩(wěn)定性好，不容易降解。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的制備方法。

本發(fā)明是通過以下技術方案實現的：

一種無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，由原料藥和輔料制備而成，所述原料藥為半富馬酸替諾福韋二吡呋酯，所述輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑；

所述無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片由以下重量份組分組成：無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯35～60份、填充劑30～60份、崩解劑2～10份、粘合劑3～8份、潤滑劑0.1～2份。

本發(fā)明采用無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯作為原料藥，對輔料組成和制備工藝進行了研究，在不采用特殊輔料及設備的基礎上，制備的無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑存儲穩(wěn)定性好，不容易降解。

優(yōu)選地，所述無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯的制備方法包括以下步驟：

S1.制備游離替諾福韋二吡呋酯；

S2.將步驟S1得到的游離替諾福韋二吡呋酯與富馬酸在溶劑中進行成鹽反應，然后加入乙酸乙酯，經過降溫、析晶、抽濾后，得到白色粉末；

S3.將步驟S2的白色粉末進行真空干燥，得到白色固體，即無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯；

其中，所述溶劑為無水乙醇；所述真空干燥采用梯度升溫。