[發明專利]一種無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片及其制備方法

有效

• 申請號: 201810324776.7
• 申請日: 2018-04-12
• 公開（公告）號: CN110368370B
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發明（設計）人: 宿亮;袁秀菊;龍世玉;黃建強;郭偉;譚鑫強;袁紅波;王雪姣;趙靜芝;金秉德
• 申請（專利權）人: 湖南千金湘江藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/32
• 分類號: A61K9/32;A61K47/14;A61K47/10;A61K47/38;A61K31/675;A61P31/18;A61P1/16;A61P31/20
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 任重;馮振寧

1.一種無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，由原料藥和輔料制備而成，其特征在于，所述原料藥為無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯，所述輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑；

所述無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片由以下重量份組分組成：無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯35~60份、填充劑30~60份、崩解劑2~10份、粘合劑3~8份、潤滑劑0.1~2份；

所述無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯制備方法如下：

S1. 以(R)-9-(2-羥基丙基)腺嘌呤為起始原料，與對甲苯磺酰氧基甲基磷酸二吡呋酯在叔丁醇鎂催化下縮合、水解和酯化反應后，反應溫度為40～50℃，得到游離替諾福韋二吡呋酯；

S2. 稱取步驟S1得到的游離替諾福韋二吡呋酯20kg置于200L玻璃反應瓶中，加入無水乙醇60L，升溫至30～40℃，進行成鹽反應，待反應液澄清后，加入2.3kg富馬酸，反應2h后，加入乙酸乙酯30L，然后降溫至0～5℃，攪拌析晶3～4h，抽濾得到白色粉末；

S3. 將步驟S2的白色粉末離心3～4h后置于100L雙錐真空干燥機進行真空干燥，初始干燥溫度為45℃，真空度≤-0 .08MPa，以后每4h溫度升高5℃，干燥12h后，得到白色固體，即無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯。

2.根據權利要求1所述無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，其特征在于，由以下重量份組分組成：無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯40~45份、填充劑30~35份、崩解劑5~8份、粘合劑3~5份、潤滑劑1~2份。

3.根據權利要求1所述無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，其特征在于，所述填充劑為微晶纖維素、乳糖的混合物；所述微晶纖維素和乳糖的混合比例為2~5:1。

4.根據權利要求1所述無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，其特征在于，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。

5.根據權利要求1所述無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，其特征在于，所述粘合劑為預膠化淀粉。

6.根據權利要求1所述無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，其特征在于，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。

7.根據權利要求1~6任意一項所述無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

Y1. 將原料藥、乳糖過80目篩；

Y2. 將步驟Y1得到的原料藥和乳糖，以及微晶纖維素、預膠化淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉加入制粒機中，然后加入潤濕劑，在攪拌機中攪拌均勻形成濕顆粒；

Y3. 將步驟Y2得到的濕顆粒放入流化床內進行干燥處理，直至顆粒水分不大于4.0%，然后用24目篩網整粒；

Y4. 向步驟Y3得到的顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻；

Y5.將步驟Y4混合后的顆粒檢測含量，并根據含量確定片重，調整壓片機進行壓片，得到素片；

Y6. 將步驟Y5的素片包衣，包衣增重至3%，停止噴液，繼續轉動包衣機使片干燥制備得到無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片。

8.根據權利要求7所述無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片的制備方法，其特征在于，所述片劑為胃溶型薄膜包衣，所述包衣采用含有聚乙烯醇、二氧化鈦、滑石粉、聚乙二醇、磷脂的預混劑水溶液制備成包衣片；所述潤濕劑為純化水或乙醇的水溶液，用量為片重的35~45%。

9.一種如權利要求8所述制備方法制備的無定形半富馬酸替諾福韋二吡呋酯片在制備預防和/或治療病毒感染藥物中的應用。