[發(fā)明專利]經(jīng)遺傳修飾的非人動(dòng)物及其使用方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810319216.2
• 申請(qǐng)日: 2013-11-05
• 公開（公告）號(hào): CN108401987B
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·弗拉維爾;T·施特羅維希;M·G·曼茨;C·博爾索蒂;M·多達(dá)普卡;A·J·墨菲;S·史蒂文斯;G·D·雅克波羅斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 再生元制藥公司;耶魯大學(xué);生物醫(yī)學(xué)研究院
• 主分類號(hào): A61K49/00
• 分類號(hào): A61K49/00
• 代理公司: 北京龍雙利達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11329
• 代理人: 孫濤;肖鸝

本申請(qǐng)涉及經(jīng)遺傳修飾的非人動(dòng)物及其使用方法。提供了經(jīng)遺傳修飾的非人動(dòng)物，其可以用于對(duì)人造血細(xì)胞形成、功能或疾病建模。經(jīng)遺傳修飾的非人動(dòng)物包含與IL?6啟動(dòng)子可操作連接的編碼人IL?6的核酸。在一些例子中，表達(dá)人IL?6的經(jīng)遺傳修飾的非人動(dòng)物還表達(dá)人M?CSF、人IL?3、人GM?CSF、人SIRPa或人TPO中至少一種。在一些例子中，經(jīng)遺傳修飾的非人動(dòng)物是免疫缺陷的。在一些此類例子中，將健康或患病的人造血細(xì)胞移入經(jīng)遺傳修飾的非人動(dòng)物。還提供了在對(duì)人造血細(xì)胞形成、功能和/或疾病建模中使用主題經(jīng)遺傳修飾的非人動(dòng)物的方法，及在生成主題經(jīng)遺傳修飾的非人動(dòng)物和/或?qū)嵤┲黝}方法中得到應(yīng)用的試劑和試劑盒。

本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2013年11月05日、中國申請(qǐng)?zhí)枮?01380056429.6、發(fā)明名稱為“經(jīng)遺傳修飾的非人動(dòng)物及其使用方法”的發(fā)明申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

關(guān)于得到聯(lián)邦政府資助的研究或開發(fā)的聲明

本發(fā)明在由(美國)國家衛(wèi)生研究所(NIH)授予的撥款號(hào)5R01CA156689-04下得到政府支持完成。政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。

對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

按照35U.S.C.§119(e)，本申請(qǐng)要求2012年11月5日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)流水號(hào)61/722,437的申請(qǐng)日的優(yōu)先權(quán)；其全部公開內(nèi)容通過提及收入本文。

發(fā)明背景

生物醫(yī)學(xué)研究的目的是更好地了解人生理學(xué)以及使用此知識(shí)來預(yù)防、治療或治愈人疾病。由于對(duì)人受試者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的實(shí)際和倫理障礙，許多研究是對(duì)小型動(dòng)物模型(諸如小鼠)進(jìn)行的。因此，需要這些人疾病的動(dòng)物模型。

例如，在美國，20,000名左右的患者每年新診斷為患有多發(fā)性骨髓瘤(MM)，即一種大多不能治愈的抗體分泌性終末分化B細(xì)胞惡性(Hideshima等,2007,Nat Rev Cancer.7:585-98；Kuehl和Bergsagel,2002,Nat Rev Cancer.2:175-87)。MM以骨髓(BM)中惡性漿細(xì)胞的浸潤為特征，并且臨床表現(xiàn)包括骨疾病、高鈣血癥、血細(xì)胞減少癥、腎功能障礙和周圍神經(jīng)病(Hideshima等,2007,Nat Rev Cancer.7:585-98；Kuehl和Bergsagel,2002,Nat RevCancer.2:175-87)。在大多數(shù)病例中，MM之前有稱作不確定意義的單克隆丙種球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance,MGUS)的惡性前狀況，其影響3％左右的年齡大于50歲的人(Landgren等,2009,Blood 113:5412-7)。復(fù)雜的異質(zhì)遺傳異常表征MM細(xì)胞，包括核型變化及IgH易位(Kuehl和Bergsagel,2002,Nat Rev Cancer.2:175-87；Zhan等,2006,Blood 108:2020-8)。認(rèn)為MGUS中擴(kuò)充的漿細(xì)胞克隆具有與骨髓瘤漿細(xì)胞相似的遺傳和表型概況(Chng等,2005,Blood 106:2156-61；Fonseca等,2002,Blood100:1417-24；Kaufmann等,2004,Leukemia.18:1879-82)。雖然已經(jīng)提示細(xì)胞周期蛋白D基因中的突變驅(qū)動(dòng)MM的形成，但是尚未結(jié)論性地證明其它因素的潛在貢獻(xiàn)(Bergsagel等,2005,Blood 106:296-303)。不過，可遺傳的遺傳變化不是MM細(xì)胞行為的唯一決定因素。取而代之，對(duì)藥物的抗性和對(duì)細(xì)胞因子的異常生物學(xué)應(yīng)答受到與微環(huán)境的相互作用強(qiáng)烈影響，提供開發(fā)新穎治療學(xué)的機(jī)會(huì)。