[發明專利]一種4-甲基哌啶-3-酮及其衍生物的簡便制備方法

有效

• 申請號: 201810316086.7
• 申請日: 2018-04-10
• 公開（公告）號: CN110357809B
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發明（設計）人: 屈虎;戚聿新;鞠立柱;胡金山;周立山
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/74
• 分類號: C07D211/74;C07D211/56;C07D213/73
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明涉及一種4?甲基哌啶?3?酮及其衍生物的簡便制備方法。本發明利用α?甲基?γ?丁內酯和硝基甲烷反應制備1?硝基?3?甲基?5?羥基正戊?2?酮，然后經磺酰氯試劑保護羥基得到1?硝基?3?甲基?5?保護氧基正戊?2?酮，再經加氫還原硝基為氨基，同時環化得到4?甲基哌啶?3?酮。本發明還提供由4?甲基哌啶?3?酮制備2?氯?3?氨基?4?甲基吡啶、N?芐基?4?甲基哌啶?3?酮的方法。本發明所用原料價廉易得，條件溫和，操作簡便安全，反應選擇性高，產品收率和純度高，成本低，三廢量少，綠色環保。

技術領域

本發明涉及一種4-甲基哌啶-3-酮及其衍生物的簡便制備方法，屬于醫藥化學技術領域。

背景技術

奈韋拉平是由德國Boehringer Ingelheim公司研發的非核苷類逆轉錄酶抑制劑，在酶的催化位點附近結合，直接作用于逆轉錄酶，抑制其活性，進而抑制HIV復制，在臨床中用于抑制艾滋病的母嬰病毒傳染。2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是一種重要的吡啶衍生物，可用于制備奈韋拉平，目前文獻報道2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法是由3-氨基-4-甲基吡啶經鹽酸-雙氧水選擇性氯代而制備，收率較高，但是無綠色環保的3-氨基-4-甲基吡啶制備方法。

US200219388和J.Heterocycle Chem.1995,32(1):259～263公開了以2-氨基-4-甲基吡啶為原料，經過重氮化、水解得到2-羥基-4-甲基吡啶，再經混酸(濃硫酸和濃硝酸)硝化得到2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶和2-羥基-4-甲基-5-硝基吡啶混合物，使用三氯氧磷和五氯化磷氯化得到2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶和2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶混合物，然后鈀碳催化還原硝基的同時脫氯得到3-氨基-4-甲基吡啶，描述為合成路線1如下：

US5200522和WO9222532利用乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺縮合環化得到2,6-二羥基-3-氰基-4-甲基吡啶，然后氯化制備2,6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶，然后經過水解制備2,6-二氯-4-甲基吡啶-3-甲酰胺，再經Hofmann降解得到2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶，然后鈀碳催化氫解脫氯得到3-氨基-4-甲基吡啶，描述為合成路線2如下：

以上合成路線1和路線2步驟多，操作繁瑣，所用原料2-氨基-4-甲基吡啶價格較高，重氮化、水解反應、混酸硝化和Hofmann降解反應產生大量酸性廢水，不利于環保；另外重氮化反應所得4-甲基吡啶-2-重氮鹽穩定性差，操作要求高，操作不當容易沖料甚至爆炸，操作安全性差。

CN100460394A利用4-甲基吡啶為原料，于20％發煙硫酸中溴素溴代制備3-溴-4-甲基吡啶，然后于硫酸銅催化下高溫氨解得到3-氨基-4-甲基吡啶，兩步總收率為62.7％，描述為合成路線3如下：

CN104356057A利用4-甲基吡啶-3-硼酸與無機氨源(氨水或銨鹽)于溶劑和金屬氧化物催化下一步制備3-氨基-4-甲基吡啶，收率為82-95％，描述為合成路線4如下：

盡管合成路線3和路線4過程簡短，但所用原料4-甲基吡啶-3-硼酸價格高，設備要求高，反應具有強烈腐蝕性，操作安全性低，廢水量大，該合成路線無工業化意義。

托法替尼，英文名為Tofacitinib，化學名為[(3R,4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，是由美國輝瑞制藥公司開發一種治療類風濕關節炎口服JAK抑制劑，是第一代口服治療類風濕性關節炎藥物，同時也可治療自身免疫性疾病和器官移植排斥，其中(3R,4R)-N-芐基-4-甲基-3-甲基胺基哌啶二鹽酸鹽是托法替尼的關鍵中間體。