[發(fā)明專利]一種4-甲基哌啶-3-酮及其衍生物的簡便制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810316086.7
• 申請日: 2018-04-10
• 公開（公告）號: CN110357809B
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 屈虎;戚聿新;鞠立柱;胡金山;周立山
• 申請（專利權(quán)）人: 新發(fā)藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D211/74
• 分類號: C07D211/74;C07D211/56;C07D213/73
• 代理公司: 濟南金迪知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

1.一種4-甲基哌啶-3-酮的簡便制備方法，包括：

-于溶劑、堿催化劑存在下，使α-甲基-γ-丁內(nèi)酯和硝基甲烷經(jīng)取代反應(yīng)制備1-硝基-3-甲基-5-羥基正戊-2-酮，然后，

-加入磺酰氯試劑、縛酸劑，經(jīng)磺酰化反應(yīng)保護羥基制得1-硝基-3-甲基-5-磺酸酯保護氧基正戊-2-酮，過濾，

-將所得濾液轉(zhuǎn)移至壓力釜中，加入加氫催化劑，經(jīng)催化加氫還原硝基為氨基，同時環(huán)化制備4-甲基哌啶-3-酮；

所述溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、苯或甲苯；

所述堿催化劑為1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯 (DBU)、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]-5-壬烯 (DBN)、哌啶或4-二甲氨基吡啶；所述堿催化劑和α-甲基-γ-丁內(nèi)酯的質(zhì)量比為0.5~5.0%；所述硝基甲烷和α-甲基-γ-丁內(nèi)酯的摩爾比為 (0.9~1.1) : 1；所述取代反應(yīng)溫度為 10~100 ℃，所述取代反應(yīng)時間為2-7小時；

所述磺酰氯試劑為甲基磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)谆交酋Ｂ龋凰隹`酸劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鈣、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸鈣、三甲胺、三乙胺或三正丁胺；所述磺酰氯試劑、縛酸劑和α-甲基-γ-丁內(nèi)酯的摩爾比為 (1.0~2.0) : (1.0~2.5) : 1；所述磺酰化反應(yīng)溫度為 -10~60 ℃，所述磺酰化反應(yīng)時間為2-6小時；

所述加氫催化劑為鈀炭或蘭尼鎳，所述催化加氫反應(yīng)溫度為 10~90 ℃，氫氣壓力為0.1-0.5 MPa。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-甲基哌啶-3-酮的簡便制備方法，其特征在于，所述的取代反應(yīng)包括以下條件：

i. 所述溶劑和α-甲基-γ-丁內(nèi)酯的重量比為 (0~15) : 1；

ii. 所述堿催化劑和α-甲基-γ-丁內(nèi)酯的質(zhì)量比為2.0~4.0%；

iii. 所述取代反應(yīng)溫度為40~70 ℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-甲基哌啶-3-酮的簡便制備方法，其特征在于，所述磺酰化反應(yīng)溫度為10~30 ℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-甲基哌啶-3-酮的簡便制備方法，其特征在于，所述催化加氫反應(yīng)溫度為 20~50 ℃，氫氣壓力為 0.1-0.4 MPa。

5.一種4-甲基哌啶-3-酮衍生物2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法，包括權(quán)利要求1-4任一項所述的4-甲基哌啶-3-酮的制備步驟，還包括以下步驟A：

A.于溶劑A中，4-甲基哌啶-3-酮與氯代試劑經(jīng)氯代反應(yīng)制得2,2,4-三氯-4-甲基哌啶-3-酮，不經(jīng)分離，用氮氣流趕盡殘余氯氣和氯化氫后，加入氨，經(jīng)氨化反應(yīng)制備2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶；

所述的溶劑A為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、四氫呋喃、苯或甲苯；

所述氯代反應(yīng)溫度為 10~80 ℃，所述氯代反應(yīng)時間為2~8小時；所述氨化反應(yīng)時間為2~8小時；

所述氨和4-甲基哌啶-3-酮的摩爾比為 (3~20) : 1，所述氨化反應(yīng)溫度為 10~100℃，所述氨化反應(yīng)時間為2~8小時。

6.如權(quán)利要求5所述的4-甲基哌啶-3-酮衍生物2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法，其特征在于，步驟 A 中，所述氯代反應(yīng)包括以下條件：

i. 所述溶劑A和4-甲基哌啶-3-酮的重量比為 (0~15) : 1；

ii.所述氯代試劑和4-甲基哌啶-3-酮的摩爾比為 (3~10) : 1；

iii.氯代反應(yīng)溫度為 30~50 ℃，反應(yīng)3~5小時。

7.如權(quán)利要求5所述的4-甲基哌啶-3-酮衍生物2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法，其特征在于，步驟 A 中，所述氯代試劑和4-甲基哌啶-3-酮的摩爾比為 (3.5~5.5) : 1。