[發明專利]一種鹽酸依匹斯汀的合成方法

有效

• 申請號: 201810315907.5
• 申請日: 2018-04-10
• 公開（公告）號: CN108341821B
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發明（設計）人: 孫學喜;楊會來;毛杰
• 申請（專利權）人: 千輝藥業(安徽)有限責任公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 合肥市長遠專利代理事務所(普通合伙) 34119
• 代理人: 楊霞

本發明公開了一種鹽酸依匹斯汀的合成方法，涉及醫藥技術領域，包括以下步驟：以6?氰基?6,11?1H?二苯并[b,e]氮雜為原料，在Raney?Ni存在下，以氨的甲醇溶液為溶劑，通入氫氣發生還原反應得到6?(氨基甲基)?6,11?二氫?1H?二苯并[b,e]氮雜將6?(氨基甲基)?6,11?二氫?1H?二苯并[b,e]氮雜與溴化氰環合反應，再用堿中和，得3?氨基?9,13b?二氫?1H?二苯并[c,f]咪唑并[1,5?a]氮雜將3?氨基?9,13b?二氫?1H?二苯并[c,f]咪唑并[1,5?a]氮雜與鹽酸成鹽，即得。本發明還原步驟中采用Raney?Ni作為催化劑，在氨的甲醇溶液中進行催化加氫反應，反應條件溫和，反應時間較短，還原產物得率可達90％以上，整個合成工藝穩定，反應步驟簡單，用時短，所制得的鹽酸依匹斯汀的純度和收率高。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種鹽酸依匹斯汀的合成方法。

背景技術

鹽酸依匹斯汀英文名為epinastine hydrochloride，化學名為3-氨基-9,13-二氫-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮雜鹽酸鹽，其結構如下式所示，是一種由德國勃林格殷格翰公司開發成功的一種口服有效的抗組胺藥，與日本三共制藥合作進一步共同開發市場，1994年在日本首次上市，商品名為“Alesion”。

鹽酸依匹斯汀用于治療支氣管哮喘、過敏性皮炎、蕁麻疹、濕疹、皮炎和普通銀屑病(牛皮癬)，對于由組胺和舒緩激肽引起的支氣管收縮具有很強的抑制作用，而對由其他化學介質引起的支氣管收縮則沒有抑制作用，是最有效作用于周圍神經的無鎮靜作用的組胺H1受體拮抗劑之一。

目前，鹽酸依匹斯汀的制備方法主要有：

以6,11-二氫-5H-二苯并[b,e]氮雜為起始原料，在DMSO存在下制得6-氰基-6,11-1H-二苯并[b,e]氮雜再經氫化鋁鋰或氫化鋁還原得到6-(氨基甲基)-6,11-二氫-1H-二苯并[b,e]氮雜并將其轉化為富馬酸鹽處理后，在乙醇中與溴化氰環合制得3-氨基-9,13b-二氫-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮雜將其懸浮于甲醇中，用HCl-乙醚溶液處理得鹽酸依匹斯汀。但該方法制備步驟多，所需時間過長，并且使用了劇毒的氰化鈉和價格昂貴且易燃的氫化鋁鋰或氫化鋁，且還原步驟中的得率不高，不適合大規模的工業化生產；也有以6-氰基 -6,11-1H-二苯并[b,e]氮雜為起始原料，經硼氫化鈉還原，轉化為富馬酸鹽進行精制，得6-(氨基甲基)-6,11-二氫-1H二苯并[b,e]氮雜再經溴化氰環合得3-氨基-9,13b-二氫-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮雜氫溴酸鹽，將其用氫氧化鈉轉化為依匹斯汀，再經鹽酸乙醇溶液成鹽，該工藝中采用硼氫化鈉為還原劑會有硼生成，會引入雜質相，且還原步驟中的得率不高。因此，本申請對其合成工藝進行了改進。

發明內容

基于背景技術存在的技術問題，本發明提出了一種鹽酸依匹斯汀的合成方法，所制得的鹽酸依匹斯汀的純度和得率高，且工藝簡單，耗時短。

本發明提出的一種鹽酸依匹斯汀的合成方法，包括以下步驟：

S1、以6-氰基-6,11-1H-二苯并[b,e]氮雜為原料，在Raney-Ni存在下，以氨的甲醇溶液為溶劑，通入氫氣發生還原反應得到6-(氨基甲基)-6,11-二氫-1H- 二苯并[b,e]氮雜

S2、將6-(氨基甲基)-6,11-二氫-1H-二苯并[b,e]氮雜與溴化氰環合生成 3-氨基-9,13b-二氫-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮雜的氫溴酸鹽，用堿中和，得3-氨基-9,13b-二氫-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮雜

S3、將3-氨基-9,13b-二氫-1H-二苯并[c,f]咪唑并[1,5-a]氮雜與鹽酸成鹽，即得。