[發明專利]多西他賽亞油酸酯及其脂肪乳劑和應用

有效

• 申請號: 201810315082.7
• 申請日: 2018-04-10
• 公開（公告）號: CN108310390B
• 公開（公告）日: 2020-07-24
• 發明（設計）人: 王永軍;張濤;劉洪卓;何仲貴
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K9/107;A61K47/14;A61K47/24;A61K47/10;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明涉及多西他賽亞油酸酯的合成，具有式(I)所示的結構，并提供一種含有多西他賽亞油酸酯的脂肪乳劑及其應用。本發明公開了所述化合物的合成方法，是由多西他賽與亞油酸通過酯化反應得到，借助亞油酸有效地靶向腫瘤區域。同時多西他賽亞油酸酯脂溶性增強，適宜制備成水包油型脂肪乳劑。所述的脂肪乳劑包含多西他賽亞油酸酯以及作為輔料的注射用油、乳化劑、輔助乳化劑、電位調節劑、抗氧劑、等滲調節劑、pH調節劑和注射用水。本發明制備得到的脂肪乳劑載藥量大、包封率高、性質穩定，同時在體內具有長循環效果，藥效顯著，適于工業化生產和臨床應用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及多西他賽亞油酸酯及其脂肪乳劑和在制備抗腫瘤藥物方面的應用。

背景技術

多西他賽，屬于紫杉烷類化合物，臨床上作為抗腫瘤化療藥使用，主要治療乳腺癌、卵巢癌和非小細胞肺癌等。在腫瘤細胞生長過程中，多西他賽與細胞中微管蛋白能強力地結合，抑制其有絲分裂，進而抑制腫瘤細胞的增殖，最終誘導腫瘤死亡。

多西他賽的分子式為C₄₃H₅₃NO₁₄

結構式如下：

目前，市場上主要應用的是其注射液形式，該制劑由于穩定性差，市售劑型為以吐溫80作為潛溶劑的濃縮液，在靜脈滴注前再用乙醇水溶液配置成預注射液，最后用生理鹽水或5％葡萄糖溶液稀釋后才能使用，極不方便，而且整個過程可能造成藥物的二次污染。與輔料有關的各種過敏反應、神經毒性、溶血等副作用也給病人帶來嚴重的災難，亟需找到新的劑型去改善這一現狀。

乳劑是難溶性和不溶性藥物的良好載體，而且能夠降低毒副作用和穩定藥物。國內已有多個關于多西他賽脂肪乳的申請專利：如專利CN100998559A(多烯紫杉醇亞微乳注射劑及其制備方法)、CN101433533A(一種紫杉醇或多烯紫杉醇的靜脈注射乳劑)、CN102274181A(一種多西他賽脂質微球注射液及其制備方法)等。但是，這些方法制備的脂肪乳載藥量和包封率較低，抗腫瘤效果不顯著，遠遠未達到藥物本身的治療目的。亞油酸是人體必需的多不飽和脂肪酸，有研究表明，腫瘤地快速增殖需要大量攝取亞油酸(CLAreduces breast cancer cell growth and invasion through ERαand PI3K/Aktpathways.Chem-biol.Interact.183,187-193.)。多西他賽，難溶于水，連接亞油酸后脂溶性增加，更易溶于油相。當制備成油包水型脂肪乳劑時，一方面可以補充患者所需營養并且增大載藥量，另一方面可以借助亞油酸的“營養靶向”作用，增強抗腫瘤效果。

發明內容

基于上述背景技術，我們合成了多西他賽亞油酸酯，并將其制備成直接用于靜脈注射使用的多西他賽亞油酸酯脂肪乳劑。多西他賽經亞油酸修飾后，脂溶性明顯增加，制備成脂肪乳具有良好的包載效果和儲存穩定性。進一步的體內研究表明，制備所得的脂肪乳劑具有延長半衰期，抑瘤效果顯著等優勢。

本發明所述的多西他賽亞油酸酯的結構如式(I)所示：

所述的多西他賽亞油酸酯的制備方法，其特征在于采用如下步驟制備：亞油酸溶于少量二氯甲烷中，在二環己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶催化作用下，N₂保護，冰浴0.5～2h，然后與多西他賽在20～30℃下反應24～48h，經分離純化得到。

本發明提供了以多西他賽亞油酸酯作為活性成分的脂肪乳劑。

本發明的一些較佳實施例中，所述的脂肪乳由下列成分按照多西他賽亞油酸酯含量以重量體積比(％，w/v)配制而成：

上述配方優選為：