[發明專利]一種阿戈美拉汀的制備方法

在審

• 申請號: 201810307135.0
• 申請日: 2018-04-08
• 公開（公告）號: CN108373422A
• 公開（公告）日: 2018-08-07
• 發明（設計）人: 吳鵬程;李浩源;謝衛鋒;蔡亮亮;何智健
• 申請（專利權）人: 無錫富澤藥業有限公司
• 主分類號: C07C231/02
• 分類號: C07C231/02;C07C233/18
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 高之波;儲振

本發明提供了一種阿戈美拉汀的制備方法，該制備方法以7?甲氧基?1?萘醛為底物，分別經過縮合脫水反應、還原反應和乙酰化反應的三步反應。本發明所揭示的阿戈美拉汀的制備方法工藝簡單，只有三步反應，操作也方便，易于工業化生產；其次，合成原料易于得到，且價格便宜，整個工藝成本很低；再次，該制備方法生產的阿戈美拉汀產品純度高達99.9％，質量符合歐美藥典要求；最后，通過該制備方法制備得到的阿戈美拉汀產品收率高，總收率達64％。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，尤其涉及一種阿戈美拉汀的制備方法。

背景技術

據統計資料顯示：全球每年用于抑郁癥醫療上的費用總計約為600億美元。美國每年大約有1100萬人患臨床抑郁癥，每年因此而造成的支出達到437億美元，且大約15％的抑郁癥患者最終會以自殺了結一生。世界衛生組織發表的《2001年世界衛生報告》強調，抑郁癥目前已成為世界第四大疾病，到2020年可能會成為僅次于心臟病的第二大疾病。

目前中國的抑郁癥的患病率約為3％～5％，抑郁癥患者約有3600萬人，與高發病率形成鮮明反差的是，目前全國地市級以上醫院對抑郁癥的識別率不到20％。而在現有抑郁癥患者中，只有不到10％的人接受了相關藥物治療。抑郁癥作為高速發展的現代經濟的“副產品”，越來越廣泛地影響著人們的生活。

抗抑郁藥自從20世紀50年代問世以來，發展很快，特別是近十幾年來許多新型抗抑郁藥層出不窮，抗抑郁藥可分為7類：5-羥色胺再攝取抑制藥(SSRI)、單胺氧化酶抑制藥MAGI、苯基哌啶衍生物、5-羥色胺-去甲腎上腺素重攝取抑制劑藥(SNRI)、氨基酮類抗抑郁藥、三環類抗抑郁藥(TCA)和四環哌嗪氮雜卓類藥，由于以上化學合成藥物在長期服用后會出現嚴重的毒副作用，許多患者被迫停止治療。

褪黑素類似物阿戈美拉汀agomelatine由Servier公司開發研制，于2009年5月在歐洲獲批上市，它既是首個褪黑素受體激動劑，也是5-羥色胺2C(S-HTx)受體拮抗劑。阿戈美拉汀的作用機制與上述藥物均不相同，臨床研究表明該藥有抗抑郁、抗焦慮、調整睡眠節律及調節生物鐘作用，同時其不良反應少，對性功能無不良影響，也未見撤藥反應。

目前臨床上常用的抗抑郁藥物有單胺氧化酶抑制劑、5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)等，其中SSRIs占臨床使用的70％以上。然而SSRIs藥物具有特異性副作用，尤其影響性功能，且有證據表明SSRIs對輕至中度抑郁癥有效，而對極重度抑郁癥的療效欠佳。

阿戈美拉汀對所有類型的抑郁癥均有效，而且阿戈美拉汀的作用機制與上述藥物均不相同，并且在有效性和安全性上有著顯著的優勢和特點。目前，國內的阿戈美拉汀制劑全靠進口，市售價格比較高，遠不能滿足患者的需要，急需開發阿戈美拉汀以滿足國內市場，但是尚未有適合阿戈美拉汀原料藥的產業化生產方法。

目前，現有的阿戈美拉汀原料藥的制備工藝主要包括以下幾種：

路線一、歐洲專利EP0447285公開的制備方法，工藝路線如下式所示：

該方法以7-甲氧基-1-四氫萘酮(9)為原料，與溴代乙酸乙酯及Zn發生Reformatsky反應，然后再用P2O5進行脫水得7-甲氧基-3，4-二氫-1-(2H)-萘撐基乙酸乙酯(10)，215℃下，對化合物(10)進行硫化脫氫得萘的衍生物2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯(7)，進一步皂化得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙酸(6)，(6)與S℃l2反應得酰氯后，與氨水反應得酰胺(5)，再用三氟乙酸酐進行脫水得對應的腈(4)，Raney-Ni/H2進行還原得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，最后與乙酰氯在吡啶存在下生成終產物阿戈美拉汀(1)。

該方法具有以下不足之處：1)第一步Reformatsky反應的再現性問題。2)第二步芳構化的后續步驟常常是不完全的，并且造化后難以得到純化的產品。3)整體反應步驟過多，不利于工業化生產。