[發明專利]一種阿戈美拉汀的制備方法在審
| 申請號： | 201810307135.0 | 申請日： | 2018-04-08 |
| 公開（公告）號： | CN108373422A | 公開（公告）日： | 2018-08-07 |
| 發明（設計）人： | 吳鵬程;李浩源;謝衛鋒;蔡亮亮;何智健 | 申請（專利權）人： | 無錫富澤藥業有限公司 |
| 主分類號： | C07C231/02 | 分類號： | C07C231/02;C07C233/18 |
| 代理公司： | 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400 | 代理人： | 高之波;儲振 |
| 地址： | 214000 江蘇省無錫市惠山經濟開發區惠山大道1*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 阿戈美拉汀 制備 三步反應 縮合脫水反應 制備方法工藝 乙酰化反應 產品純度 工藝成本 合成原料 還原反應 藥典要求 質量符合 甲氧基 總收率 底物 收率 萘醛 生產 | ||
1.一種阿戈美拉汀的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
S1、以結構式如式(12)所示的7-甲氧基-1-萘醛為底物，加入0.1～0.8eq的催化劑和0.4～0.6eq的除水劑，加入硝基甲烷后加熱回流，發生縮合脫水反應，生成結構式如式(11)所示的7-甲氧基硝基萘乙烯，所述縮合脫水反應的回流溫度為60～150℃；
S2、將S1制得的7-甲氧基硝基萘乙烯，加入5～6eq的還原劑進行還原反應，加熱回流，TLC監控反應，待反應完全后，降溫至0℃，緩慢滴加適量水及催化劑，進行還原反應，生成結構式如式(3)所示的7-甲氧基-1-萘乙胺鹽酸鹽；
S3、將S2制得的7-甲氧基-1-萘乙胺鹽酸鹽，加入乙酰化試劑及乙酸鈉發生乙酰化反應，生成結構式如式(1)所示的阿戈美拉汀：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S1中的催化劑選自醋酸胺、甲酸胺、丙酸胺、碳酸銨或者碳酸鈉中的一種或者兩種以上任意比例的混合物。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S1中的催化劑的加入量為底物的0.4～0.6eq，縮合脫水反應的回流溫度為80～100℃。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S1中的脫水劑選自苯或者笨的衍生物，且脫水劑的加入量為硝基甲烷體積的0.2～2倍。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S1中的脫水機選自甲苯、乙苯或二甲苯；脫水劑的加入量為硝基甲烷體積的0.5～1倍。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S2中的回流溫度為-10℃～25℃，所述還原劑由至少含硼烷的主還原劑與路易斯酸組成。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S2中的回流溫度為0℃。
8.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S2中的主還原劑為硼烷，或者由硼烷與無水THF或者乙醚構成的混合物，且不使用四氫鋁鋰作為主還原劑。
9.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S2中的路易斯酸選自硼氫化鈉和三氟化硼溶液、硼氫化鉀和三氟化硼溶液、硼氫化鈉或者單質碘中的一種或者兩種以上任意比例的混合物。
10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟S3中乙酰化試劑為乙酸酐或者乙酰氯，所述乙酰化反應的反應溫度為-10℃至25℃。
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