[發明專利]一種甲苯磺酸索拉非尼納米片劑

在審

• 申請號: 201810306776.4
• 申請日: 2018-04-08
• 公開（公告）號: CN110339173A
• 公開（公告）日: 2019-10-18
• 發明（設計）人: 樂園;戴田晨;吳凱;陳鵬
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/32;A61K47/38;A61K9/19;A61K31/44;A61P35/00
• 代理公司: 北京志霖律師事務所 11575
• 代理人: 張文祎

本發明公開了一種甲苯磺酸索拉非尼納米片劑及其制備方法，該片劑包括如下重量份數的原料：甲苯磺酸索拉非尼納米藥物組合物180?250份，填充劑160?240份，崩解劑40?70份，粘合劑30?60份，潤滑劑2?15份；還公開了甲苯磺酸索拉非尼納米片劑的制備方法。本發明制備得到的甲苯磺酸索拉非尼納米片劑，溶出度較現有片劑提高約20?30％，生物利用度更高，穩定性更好；便于包裝、儲存、運輸及攜帶；便于吞服，服用方便，吸收性好，減少服用過程中藥物損失。本發明制備工藝過程簡單，對設備無特殊要求，容易實現，能耗少，效率高，成本低，且非常容易放大，達到工業化生產的發明目標。

技術領域

本發明涉及一種藥物片劑，尤其是涉及一種甲苯磺酸索拉非尼納米片劑。

背景技術

甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib Tosylate)，化學名稱:4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸鹽。分子式為C₂₁H₁₆CLF₃N₄O₃·C₇H₈SO，相對分子質量為637.03，熔點在225-228℃之間，其分子結構式如下：

甲苯磺酸索拉非尼(Sorafenib Tosylate，SFN)是一種多激酶抑制劑，商品名為多吉美(Nexavar)。甲苯磺酸索拉非尼用于晚期腎細胞癌(RCC)、肝細胞癌(HCC)，具有強大的抑制腫瘤細胞的能力。甲苯磺酸索拉非尼可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖出現，其中MEK為絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和(或)胞外信號器相關激酶(ERK)的激酶；還可通過作用于VEGFR,抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養供應而達到遏制腫瘤生長的目的，其中VEGF-2、VEGF-3為血管內皮生長因子，PDGF-β為血小板衍化生長因子。

甲苯磺酸索拉非尼水溶性差，幾乎不溶于水，在油中的溶解度也很低，是低溶解度高滲透性類藥物，屬于BCS(biopharmaceutics classification system)II類藥物，此類藥物的吸收速率取決于溶出速率。由于甲苯磺酸索拉非尼水溶性差，目前沒有國內上市的劑型。索拉非尼的相對生物利用度是38％-49％，平均消除半衰期約為25～48h，口服后約3h達到最高血藥濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態下的生物利用度相似，高脂飲食會使索拉非尼生物利用度降低29％。

為提高甲苯磺酸索拉非尼口服液的生物利用度，科研人員做了大量的工作。例如，公開號為CN104888228A的中國發明專利申請文件中，公開了一種甲苯磺酸索拉非尼納米固體分散體及其制備方法，該發明使用載體材料和甲苯磺酸索拉非尼一起組成了索拉非尼固體分散體，并使用此固體分散體制備了甲苯磺酸索拉非尼固體制劑，提高了甲苯磺酸索拉非尼的生物利用度，但是，其仍存在如下缺陷：使用了較多表面活性劑，毒性較大；藥物濃度低，生產效率低。

公開號為CN103656656A的中國發明專利申請文件中，公開了一種甲苯磺酸索拉非尼藥物組合物及其制備方法，該發明中使用乳糖，微晶纖維素，交聯聚乙烯吡咯烷酮，倍他環糊精，微粉硅膠組成了甲苯磺酸索拉非尼藥物組合物，得到的藥物組合物穩定性好，但是，其仍存在如下缺陷：體外溶出相對較慢，并無明顯優勢。

發明內容

本發明要解決的第一個技術問題是提供一種甲苯磺酸索拉非尼納米片劑。該片劑在30分鐘范圍內溶出速率大于等于80％，溶出度較現有片劑提高約20-30％，保證了在規定時間內的溶出速率。

本發明要解決的第二個技術問題是提供一種甲苯磺酸索拉非尼納米片劑的制備方法。

為解決上述第一個技術問題，采用如下技術方案：

一種甲苯磺酸索拉非尼納米片劑，包括如下重量份數的原料：