[發(fā)明專利]一種治療阿爾茨海默病的緩釋制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810305849.8
• 申請日: 2018-04-09
• 公開（公告）號: CN108721239B
• 公開（公告）日: 2021-01-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王曉良;高鐘鎬;黃偉;王琰;黃海洪;彭英;辛欣;郭芳;馮茹
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K47/38;A61K47/14;A61K31/426;A61P25/28
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種緩釋制劑及其制備方法，所述緩釋制劑含有硝酸2?(4?甲基噻唑?5?基)乙酯鹽酸鹽或硝酸2?(4?甲基噻唑?5?基)乙酯馬來酸鹽、緩釋材料、填充劑、潤滑劑、粘合劑或潤濕劑。此緩釋制劑中主要緩釋材料為山崳酸甘油酯或山崳酸甘油酯與羥丙基甲基纖維素的混合物。本發(fā)明緩釋制劑中的主藥用量占片重的0.1％?50％。本發(fā)明采用濕法制粒制備的硝酸2?(4?甲基噻唑?5?基)乙酯鹽酸鹽或硝酸2?(4?甲基噻唑?5?基)乙酯馬來酸鹽緩釋制劑釋放行為受胃腸道蠕動速度等影響較小，釋放緩慢，可以維持較為平穩(wěn)的血藥濃度，具有毒副作用小，服用方便和提高生物利用度等優(yōu)點。本發(fā)明用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病。本發(fā)明的制備方法工藝簡單，穩(wěn)定，易于批量生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯馬來酸鹽緩釋制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

已知化合物硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯：

與例如NMDA受體和γ-氨基丁酸A型(GABAA)受體等氨基酸神經(jīng)傳遞素受體相互作用。還已知該化合物刺激大腦的可溶性尿苷?；h(huán)化酶(GCase)。因此，此化合物適用于神經(jīng)保護(hù)和實現(xiàn)認(rèn)知增強(qiáng)。還已知此化合物刺激大腦的可溶性尿強(qiáng)認(rèn)知。參見例如美國專利第6，310,052號。已發(fā)現(xiàn)硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯新固體形式可以制備為馬來酸鹽形式。參見中國專利201180041035.4號。該專利在說明書部分描述了兩種以羥丙基甲基纖維素K100M為緩釋材料的的緩釋制劑處方，但并未限定緩釋材料的用量范圍，此兩種處方中羥丙基甲基纖維素K100M的比例分別為35.75％和25.75％。根據(jù)此專利處方制備了兩種以羥丙基甲基纖素K100M為緩釋材料的緩釋制劑，根據(jù)2015版中國藥典附錄ⅩC溶出度測定法中的第一法(籃法)進(jìn)行釋放度測定，結(jié)果表明兩種緩釋制劑的最后一個檢測時間點(12小時)的體外釋放百分率均低于90％，不滿足中國藥典中對緩釋制劑體外釋放度的要求。具體數(shù)據(jù)見說明書附圖七。因此我們引入一種新型的緩釋材料——山崳酸甘油酯，它是一種新型脂質(zhì)類緩釋材料，作為緩釋制劑的緩釋基質(zhì)其優(yōu)勢在于：(1)適用于廣泛的壓片工藝：直接壓片、濕法制粒和熱熔制粒；(2)非pH依賴型藥物釋放；(3)無乙醇相關(guān)的藥物突釋；(4)通過擴(kuò)散機(jī)制進(jìn)行釋藥，避免突釋效應(yīng)；(5)不經(jīng)消化，高生理耐受性；(6)有全球公認(rèn)和商業(yè)化產(chǎn)品中使用歷史。我們將緩釋材料山崳酸甘油酯引入到硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽或者硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯馬來酸鹽成緩釋制劑中，最終優(yōu)化處方的體外釋放平緩且完全，最后一個檢測時間點(12小時)的體外釋放百分率高于90％，滿足中國藥典中對緩釋制劑體外釋放度的要求。

已申請的專利201610342152.9描述了以羥丙基甲基纖維素為緩釋材料的緩釋片，最后一個檢測時間點(12小時)的體外釋放百分率高于90％，滿足中國藥典中對緩釋制劑體外釋放度的要求，但其在Beagle犬體內(nèi)的藥動學(xué)試驗中顯示，血藥濃度較低，AUC較小，生物利用度較低。

本發(fā)明提供的緩釋制劑在Beagle犬體內(nèi)的藥動學(xué)試驗中顯示，與專利201610342152.9中的緩釋片相比，其血藥濃度升高，AUC增大，生物利用度提高，且具有明顯的緩釋效果。

阿爾茨海默病的病人的表現(xiàn)為記憶障礙，對時間和地點的定向力逐漸喪失，計算能力障礙，理解力和判斷力下降，語言障礙，思維情感障礙個性和人格改變，行為障礙。其中很明顯的一種表現(xiàn)就是遺忘和理智缺失，因此阿爾茨海默病及輕度認(rèn)知障礙的病人不能像正常人一樣按醫(yī)囑服藥，本發(fā)明將藥物做成緩釋制劑能減少服藥次數(shù)，提高依從性，方便患者服用。

本發(fā)明制備的緩釋制劑提高了藥品的順應(yīng)性，降低毒副作用，用于治療阿爾茨海默病。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供一種硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯鹽酸鹽或硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯馬來酸鹽緩釋制劑及其制備方法。