[發(fā)明專利]可用于ent-kaurane家族天然產(chǎn)物合成的不對稱DA反應(yīng)的方法及其產(chǎn)物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810300511.3
• 申請日: 2018-04-04
• 公開（公告）號: CN108530478B
• 公開（公告）日: 2021-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱禮志;馬文靜;章夢珣;李志成
• 申請（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)深圳研究生院
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;B01J31/18
• 代理公司: 深圳鼎合誠知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44281
• 代理人: 郭燕

可用于ent?kaurane家族天然產(chǎn)物合成的不對稱DA反應(yīng)的方法及其產(chǎn)物，本申請可用于ent?kaurane家族天然產(chǎn)物合成的不對稱DA反應(yīng)合成具有cis?decaline核心骨架結(jié)構(gòu)光學(xué)純化合物的方法為以大位阻噁唑啉配體為催化劑，直接采用烯醇硅醚作為雙烯體與β?酮酯親雙烯體進行不對稱Dials?Alder反應(yīng)，獲得光學(xué)純的化合物。采用申請的技術(shù)方案，使得烯醇硅醚的不對稱DA反應(yīng)獲得光學(xué)純的產(chǎn)物產(chǎn)量得到顯著提高，更重要的是，該反應(yīng)可以直接用于現(xiàn)有ent?kaurane家族天然產(chǎn)物的合成路線中，為進一步實現(xiàn)中藥提取物的人工不對稱合成提供技術(shù)支持。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及可用于ent-kaurane家族天然產(chǎn)物合成的不對稱DA反應(yīng)的方法及其產(chǎn)物。

背景技術(shù)

不對稱Dials-Alder反應(yīng)：Dials-Alder反應(yīng)，簡稱DA反應(yīng)，是一類經(jīng)典的【4+2】反應(yīng)類型。其中，4代表4電子體系的雙烯體；2代表2電子體系的親雙烯體。根據(jù)雙烯體與親雙烯體進行反應(yīng)的面選擇性的不同，就會產(chǎn)生手性不同的【4+2】環(huán)化產(chǎn)物。通過外部條件，比如利用手性配體等手性元實現(xiàn)單一手性控制的DA反應(yīng)進行，得到光學(xué)純的產(chǎn)物，叫做不對稱Dials-Alder反應(yīng)。

目前，不對稱Dials-Alder反應(yīng)發(fā)展出非常多的類型。但是對以烯醇硅醚作為雙烯體，4，4-二甲基-2-甲氧?；h(huán)己烯酮作為親雙烯體的不對稱DA反應(yīng)目前尚無報道。通常的做法是：利用化合物3和4反應(yīng)，經(jīng)過兩步轉(zhuǎn)化得到酰胺的反應(yīng)前體化合物2，利用銅催化劑四氟硼酸銅配合手性配體化合物5實現(xiàn)不對稱反應(yīng)；待反應(yīng)結(jié)束后再嘗試通過官能團轉(zhuǎn)化得到目標(biāo)產(chǎn)物(反應(yīng)式如圖1所示)。這樣做實際上是采取迂回的辦法實現(xiàn)4，4-二甲基-2-甲氧?；h(huán)己烯酮的替代，但反應(yīng)過程增加了反應(yīng)步驟，同時由于官能團比較多，化合物1和化合物2利用銅催化劑四氟硼酸銅配合手性配體化合物5實現(xiàn)不對稱反應(yīng)，及不對稱反應(yīng)結(jié)束后通過官能團轉(zhuǎn)化獲得光學(xué)純的化合物的反應(yīng)效果不理想，具有產(chǎn)率低和三氟甲磺酸鉍會把產(chǎn)物弄壞等問題。

發(fā)明內(nèi)容

本申請?zhí)峁┮环N可用于ent-kaurane家族天然產(chǎn)物合成的不對稱DA反應(yīng)的方法及其產(chǎn)物。

為了實現(xiàn)上述目的，本申請采用了一下技術(shù)方案：

本申請一方面公開了一種可用于ent-kaurane家族天然產(chǎn)物合成的不對稱DA反應(yīng)的方法以大位阻噁唑啉(oxazaline)配體為催化劑，直接采用烯醇硅醚作為雙烯體與β-酮酯親雙烯體進行不對稱Dials-Alder反應(yīng)，獲得具有cis-decaline核心骨架結(jié)構(gòu)光學(xué)純的化合物。

需要說明的是，現(xiàn)有的技術(shù)中β-酮酯親雙烯體，典型的例如4，4-二甲基-2-甲氧?；h(huán)己烯酮，是不能直接替代，不能直接與烯醇硅醚反應(yīng)生成光學(xué)純的化合物，本申請采用大位阻噁唑啉配體作為催化劑，可以直接由烯醇硅醚和β-酮酯親雙烯體進行DA反應(yīng)生成具有cis-decaline核心骨架結(jié)構(gòu)光學(xué)純的化合物。

優(yōu)選的，本申請用于ent-kaurane家族天然產(chǎn)物合成的不對稱DA反應(yīng)合成具有cis-decal ine核心骨架結(jié)構(gòu)光學(xué)純的化合物的方法，包括步驟：

反應(yīng)步驟：將β-酮酯親雙烯體溶于第一溶劑中，加入三氟甲磺酸銅和大位阻噁唑啉配體化合物，攪拌，加入烯醇硅醚溶于第一溶劑的溶液進行反應(yīng)；

分離產(chǎn)物步驟：加水淬滅反應(yīng)，分離、清洗、干燥、過濾、濃縮有機相，柱色譜分離得到粗產(chǎn)物；

獲得產(chǎn)物步驟：將所述粗產(chǎn)物溶解在四氫呋喃(縮寫THF)中，加入四丁基氟化銨(縮寫TBAF)反應(yīng)后加水淬滅反應(yīng)，分離、清洗、干燥、過濾、濃縮有機相，柱色譜分離獲得具有cis-decal ine核心骨架結(jié)構(gòu)光學(xué)純的化合物。

更優(yōu)選的，步驟為：