[發明專利]一種3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯）氧基硝基苯的工業化合成方法

在審

• 申請號: 201810299164.7
• 申請日: 2018-04-04
• 公開（公告）號: CN108484458A
• 公開（公告）日: 2018-09-04
• 發明（設計）人: 凌青云;畢亞鈴;相良斌;楊玲衛
• 申請（專利權）人: 江蘇凌云藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C319/20
• 分類號: C07C319/20;C07C323/20
• 代理公司: 常州市權航專利代理有限公司 32280
• 代理人: 黃晶晶

本發明涉及藥物合成技術領域，具體地說涉及一種3?甲基?4?（4?三氟甲硫基苯）氧基硝基苯的工業化合成方法，以4?三氟甲硫基苯酚和2?氯?5?硝基甲苯為原料，以碳酸鉀為縛酸劑，以二甲亞砜為溶劑，以甲苯為除水劑，120~140℃下回流反應得到3?甲基?4?（4?三氟甲硫基苯）氧基硝基苯。本發明采用高于甲苯?水共沸溫度的反應溫度下回流反應，利用甲苯和水共沸原理，使得水分游離在反應體系之外，從而推動反應進行；將反應收率從現有方法的85%左右提高到了97~98%，且產物無需純化即可投入下一步反應。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體地說涉及一種3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯)氧基硝基苯的工業化合成方法。

背景技術

妥曲珠利屬三嗪酮化合物，具有廣譜抗球蟲活性，廣泛用于雞球蟲病。妥曲珠利對球蟲的作用部位十分廣泛，對球蟲的兩個無性周期均有作用，如抑制裂殖體，小配子體的核分裂和小配子體的壁形成體。由于本品干擾球蟲細胞核分裂和線粒體，影響蟲體的呼吸和代謝功能，加之又能使細胞內質網膨大，發生嚴重空胞化，因而具有殺球蟲作用。

目前國內市場上，妥曲珠利已經實現了國產化，但是限于工藝條件和原料價格，產品售價較為昂貴，因此改善工藝，研究新方法成為該類獸藥工作者的研究熱點。

3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯)氧基硝基苯是合成妥曲珠利的重要中間體，但對其合成方法研究，特別是適合于工業化大規模生產的方法研究仍然不充分。

發明內容

本發明的目的在于提供一種高收率的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯)氧基硝基苯工業化合成方法。

為解決上述問題，本發明采用的技術方案如下：一種3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯)氧基硝基苯的工業化合成方法：

以4-三氟甲硫基苯酚和2-氯-5-硝基甲苯為原料，以碳酸鉀為縛酸劑，以二甲亞砜為溶劑，以甲苯為除水劑，120～140℃下回流反應得到3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯)氧基硝基苯；所述溶劑二甲亞砜的用量在反應溫度下能夠恰好溶解原料為佳；具體的，所述溶劑二甲亞砜的用量為0.5～2公斤/每摩爾4-三氟甲硫基苯酚；進一步的，所述溶劑二甲亞砜的用量為0.6～1公斤/每摩爾4-三氟甲硫基苯酚。

優選的，所述4-三氟甲硫基苯酚和2-氯-5-硝基甲苯摩爾比為1：1。

優選的，所述反應溫度為130℃。

優選的，所述二甲亞砜和甲苯的體積比為2～6：1。進一步的，所述二甲亞砜和甲苯的體積比為2～5：1。

優選的，所述碳酸鉀的摩爾用量為4-三氟甲硫基苯酚摩爾量的0.6～0.8。

優選的，所述反應時間為3～5小時，反應完成后于90～110℃減壓蒸餾出溶劑，并加水和甲苯進行洗滌、萃取，萃取后收集甲苯相，可直接投入下一步反應。

優選的，用于洗滌、萃取的甲苯用量為產物3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯)氧基硝基苯質量的2～5倍；進一步的用于洗滌、萃取的甲苯用量為產物3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯)氧基硝基苯質量的2～2.5倍。

優選的，用于洗滌、萃取的水用量為甲苯質量的0.9～2倍。

一般認為以碳酸鉀為縛酸劑的發生如下反應：

a.K₂CO₃+HCl→KHCO₃+KCl

如果是這樣，那么碳酸鉀的投入量起碼應達到氯化氫的摩爾量才能起到良好的“縛酸”作用，而本發明中碳酸鉀的摩爾量只有0.6～0.8；實際上當反應溫度達到100℃以上，碳酸氫鉀會發生如下反應：