[發明專利]蓮子心堿A和蓮子新堿D、其制備方法和藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 201810298368.9
• 申請日: 2018-04-08
• 公開（公告）號: CN108689932B
• 公開（公告）日: 2021-01-12
• 發明（設計）人: 陳若蕓;陳虹;王欣;高穎;于德泉
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院藥物研究所
• 主分類號: C07D217/24
• 分類號: C07D217/24;C07D217/20;A61K31/4725;A61P11/00;A61P1/16;A61P17/02
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本發明公開了一種用于治療人體器官纖維化的化合物蓮子心堿A(LZX?42)和蓮子新堿D(LZX?48)，以解決人體肺纖維化、肝纖維化及皮膚瘢痕的治療問題。實驗證明，本發明所述的化合物具有較強的抗纖維化活性,蓮子心堿A(10μmol·L^?1)和蓮子新堿D(10μmol·L^?1)對人胚肺成纖維細胞增殖的抑制率分別為28.5％，27.5％，陽性對照藥吡非尼酮(10μmol·L^?1)為20.1％，蓮子心堿A和蓮子新堿D活性高于目前臨床使用的藥物吡非尼酮，具有臨床上治療纖維化疾病的應用前景。

技術領域

本發明涉及藥物領域，涉及新化合物蓮子心堿A和蓮子新堿D、其制備方法和藥物組合物及其在防治纖維化疾病中的用途。

背景技術

蓮子心為睡蓮科植物蓮(Nelumbo nucifera Gaertn)的成熟種子中的干燥幼葉及胚根，全國各地均有種植，味苦，寒。歸心、腎經，具有清心安神，交通心腎，澀精止血作用。用于熱入心包，神昏譫語，心腎不交，失眠遺精，血熱吐血。民間常用做清熱袪火。《中國植物志》、《中藥大辭典》、《中華本草》等均有收載。

人體器官纖維化是近期發現的危害健康的殺手，以肺纖維化為例，慢性支氣管炎、慢阻肺、肺氣腫、哮喘等疾病，最終都會發展成肺纖維化，也就是肺臟軟組織的硬化，進而導致呼吸功能喪失，出現氣短、氣促、乏力，最后會因為呼吸衰竭而死亡。最新研究證實，器官組織在受到各種病毒、病菌的反復或持續損傷后，人體免疫系統被激活，引起炎癥反應對受損組織進行修復，但是隨著損傷的反復、持續進行，并導致組織修復過程異常或失調，大量纖維組織和細胞外基質異常增生和過度沉積，形成組織纖維化。

除哮喘、慢性氣管炎、間質性肺炎、肺心病、肺氣腫、矽肺(塵肺)等病人將面臨肺纖維化的威脅外，人體所有器官組織也都有纖維化的可能。如肝臟纖維化的最終結果就是肝硬化；腎臟纖維化的結果是腎功能衰竭，出現尿毒癥；心血管纖維化導致動脈粥樣硬化、皮膚損傷后纖維化形成瘢痕等。除了從源頭預防外，治療過程中阻止和逆轉器官組織的纖維化進程，是挽救患者生命的關鍵。

本研究涉及的化合物為新化合物，其為首次發現具有抑制器官纖維化活性，迄今為止，以上研究成果尚未見到專利或文獻報道。

本發明的目的在于充分利用我國特有的植物資源，深入進行研究開發，尋找具有獨特化學結構，活性強，且毒副作用小的化合物，以期為臨床研究提供新型抗器官纖維化藥物。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供化合物蓮子心堿A和蓮子新堿D、其制備方法和藥物組合物及其在防治纖維化疾病中的用途，為解決本發明的技術問題，本發明提供如下技術方案：

本發明技術方案的第一方面是提供了化合物蓮子心堿A和蓮子新堿D及其藥學上可接受的鹽，其特征在于：化合物結構式為

本發明技術方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物蓮子心堿A和蓮子新堿D的制備方法，其特征在于，

1)干燥蓮子心，用60％乙醇加熱回流提取3次，合并提取液，減壓濃縮得到浸膏。將浸膏懸浮于水中，加入1％HCl，調節PH至2-3，離心去除不溶部分，上清液用乙酸乙酯萃取三次，除去非堿性部分；

2)萃取后水液用Na₂CO₃堿化至PH為8-9，再用乙酸乙酯萃取四次，合并堿性萃取液減壓濃縮得到浸膏；