[發明專利]穩定的鐵寡糖復合物

在審

• 申請號: 201810296939.5
• 申請日: 2009-03-25
• 公開（公告）號: CN109700828A
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發明（設計）人: 漢斯·安德烈亞森
• 申請（專利權）人: 法碼科思莫斯控股有限公司
• 主分類號: A61K33/26
• 分類號: A61K33/26;A61K47/61;A61K47/54;A61K9/00;A61P7/06;A61P3/02
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 黃歆;曹雯

本發明涉及一種穩定的鐵寡糖復合物。具體地，本發明涉及一種具有改進的穩定性的鐵寡糖復合物，其包含與羥基氧化鐵穩定締合的氫化寡糖，基于所述氫化寡糖的總重量，所述氫化寡糖中的二聚體糖類的含量為2.9重量％以下。在另外的方面中，提供用于制備所述復合物的方法以及所述復合物用于制備用于治療缺鐵性貧血的組合物的用途。

本申請是PCT國際申請日為2009年3月25日，PCT國際申請號為 PCT/DK2009/050069、中國國家申請號為200980158296.7、發明名稱為《穩定的鐵寡糖復合物》的申請的分案申請。

本發明在第一方面中涉及一種具有改進的穩定性的鐵寡糖復合物 (compound)。在第二方面中，本發明涉及一種用于制備根據本發明的第一方面的鐵寡糖復合物的方法。此外，在第三方面中，本發明涉及所述復合物用于制備用于治療缺鐵性貧血的組合物的用途。

由于其廣泛的發生性，缺鐵性貧血仍是主要關注的全球性健康問題。在人和家畜等中，它是最頻繁觀察到的病理狀態之一。

盡管缺鐵性貧血通常可以通過含鐵制劑的口服給藥來預防或治愈，但是在許多情況下，優選使用可經腸胃外給藥的鐵制劑，以避免在口服給藥的生物利用率方面的變化并且保證有效的給藥。

因此，用于腸胃外用途即皮下、肌內或靜脈內給藥的含鐵制劑多年來已經處于獸醫或人醫師的處置之下。

盡管已經使用或建議各種的含鐵物質作為抗缺鐵性貧血的可腸胃外注射的制劑中的組分，但是當前所接受的最常見的制劑是這樣的制劑，其包含與糖類，特別是葡聚糖或糊精締合的羥基氧化鐵(或氫氧化鐵)的結合產物。葡聚糖是由微生物腸膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)產生的聚合物碳水化合物，而糊精是淀粉的解聚產物。

已知另外的用于治療缺鐵性貧血的鐵制劑，例如鐵-蔗糖和鐵-葡糖酸鹽(酯)復合物。這些化合物與鐵結合不太緊密，從而導致較高的游離Fe³⁺離子濃度，這增加在腸胃外給藥時鐵化合物的毒性，并且可能導致在經口給藥時的消化紊亂。

用于腸胃外注射的含鐵制劑應當明顯地滿足若干要求，包括鐵對于血紅蛋白合成的容易可得性，缺乏局部或全身副作用，和使得滿足在環境溫度令人滿意的保質期的儲存穩定性。

在一些情況下，希望經口給藥鐵制劑，因為這對于接受者來說是最方便的。在經口給藥鐵制劑以后遭遇的頻繁不利之處是受損的消化作用。良好的鐵制劑應當以控制的方式在胃腸道中對身體提供鐵，以通過腸上皮提供用于吸收的充足的鐵，并且同樣地不應當對消化作用有不利影響。

近十年來已經銷售了用于治療貧血的鐵糖類制劑，并且著眼于改善這種制劑的穩定性并且降低在它們的給藥時遭遇的副作用的嚴重性，已經建議了在制造方法方面并且在原料的選擇方面的許多變化。

在研究、測試中得到的結果和實際經歷表明，上述問題涉及所使用的糖類的分子量分布。

通常認識到的是，高分子量的葡聚糖涉及比低分子量的葡聚糖更高的過敏性反應的風險，但是還發現，由初始水解步驟產生的低分子量的碳水化合物例如單糖的存在也可能產生困難。當通過在具有寬的(ample)分子量分布的糖類的溶液中沉淀氫氧化鐵而與鐵反應時，低分子量的碳水化合物與鐵結合以形成它們本身的配合物或締合復合物。后一復合物與期望的中等分子量的鐵寡糖復合物相比不太穩定，從而導致氫氧化鐵或羥基氧化鐵的沉淀和/或凝膠形成反應，這有可能導致溶液在若干天或若干月內完全凝固。

考慮到所述問題的重要性，相當大的注意力已經投向了其中寡糖組分表現出適當的分子量分布的鐵寡糖復合物的開發。

GB 1,076,219公開了一種用于制備用于預防或治療缺鐵性貧血的含有鐵、低分子量糊精或葡聚糖和山梨醇的配合物的方法。

US 4,927,756描述了一種用于制備鐵葡聚糖復合物的程序，其中所述葡聚糖的分子量在2000-4000的范圍內。