[發明專利]頭孢噻呋酯類化合物或其鹵素鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201810295560.2
• 申請日: 2018-03-30
• 公開（公告）號: CN108440570B
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: 茌亞青;李獻國;楊淑瑛;趙德英;王志源;王姿姿
• 申請（專利權）人: 濟寧市化工研究院;濟寧宏安化工有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04;C07D501/12;A61P31/04;A61P11/00;A61P1/00;A61P13/00
• 代理公司: 山東康橋律師事務所 37250
• 代理人: 柳彥君

本發明提供了一種頭孢噻呋酯類化合物或其鹵素鹽的制備方法，即由頭孢噻呋或其鈉鹽以陰離子交換樹脂為反應載體，在有機溶劑中加入酯化試劑，如特戊酸氯(碘)甲酯、1?碘乙基異丙基碳酸酯、1?碘乙基環已基碳酸酯、甲氧基乙氧基氯甲醚、4?氯甲基?5?1,3?二氧雜環戊烯?2?酮、1?碘乙基環己基碳酸酯、2?氯代三乙胺及其鹽酸鹽，超聲反應制取頭孢噻呋相對應的酯類化合物，再進一步制備其鹵素鹽；本發明的制備過程避免使用DMF，減少了污染，通過以陰離子交換樹脂為反應載體，提高反應速率，節省工藝，制備方法簡單。

技術領域

本發明涉及獸藥技術領域，具體涉及一種頭孢噻呋酯類化合物或其鹵素鹽的制備方法。

背景技術

頭孢噻呋(Ceftiofur)是美國普強公司于80年代開發成功的獸醫專用的第三代頭孢菌素，其分子式為C₁₉H₁₇N₅O₇S₃，化學名為[6R-[6α,7β(z)]]7-[[(α-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰]氨基]-3-[[(2-呋喃羰基)硫代]甲基]-8-氧化-5-硫雜-1-氮雜雙環[4,2,0]辛-2-烯-2羧酸。該藥1988年在美國首次上市，由于其優良的抗菌活性和藥動學特點、對革蘭氏陽性菌、陰性菌等產生的β-內酰胺酶穩定，陸續被美國、加拿大、日本及歐洲一些國家正式批準用于肉牛、奶牛、馬、豬、羊的呼吸道疾病的治療，顯示了在獸醫臨床應用中的廣闊前景。

頭孢噻呋酸結構式

頭孢噻呋及其鈉鹽抗菌作用顯著，但在水中極不穩定；水解成脫呋喃甲酰頭孢噻呋，在制劑過程中與水接觸或口服后在腸胃喪失藥理學活性，同時頭孢噻呋及其鈉鹽在胃腸道吸收較差，口服生物利用度低。

CN102268020B公開了頭孢噻呋乙酰氧基乙基酯及其制備方法，揭示了頭孢噻呋乙酰氧基乙基酯在動物胃腸道吸收比頭孢噻呋或其鈉鹽好，生物利用度高的特點及其在豬、禽、牛、羊、狗等動物的耐藥金黃色葡萄球菌及革蘭氏陰性菌如大腸桿菌、沙門氏菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌、巴氏桿菌等引起的消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染中的應用。

但該專利中頭孢噻呋乙酰氧基乙基酯的制備方法使用的是傳統的酯化工藝，優選的制備過程中使用大量的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMF易溶于水而極難回收，回收過程中會分解成二甲胺和一氧化碳氣體，污染環境，同時還存在反應速率低、制備工藝繁瑣等的缺點。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術存在缺點，提供一種頭孢噻呋酯類化合物或其鹵素鹽的制備方法。

為實現上述目的，本發明包括以下技術方案：

一種頭孢噻呋酯類化合物或其鹵素鹽，其結構式為：

結構式(Ⅰ)

其中，式(Ⅰ)結構中R基團選自R1、R2、R3、R4、R5或R6中的一種。

本發明的頭孢噻呋酯類化合物，具體結構如下：

結構式IIA

結構式IIB

結構式IIC

結構式IID

結構式IIE

結構式IIF