[發(fā)明專利]依他匹隆的全合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810295529.9
• 申請(qǐng)日: 2018-03-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108440505A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鐘世安;彭偉;陳建;劉慧;李秀芳;李建兵;湯榕菂
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中南大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D403/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D403/12
• 代理公司: 長(zhǎng)沙市融智專利事務(wù)所 43114
• 代理人: 盛武生;魏娟

本發(fā)明公開(kāi)了一種依他匹隆的合成方法，包括以下步驟：(1)以氨基鹽酸脲和三氯乙醛為原料經(jīng)由一系列反應(yīng)得到2?[2?(氨基羰基)亞肼基](CD?1)；(2)利用2?[2?(氨基羰基)亞肼基]在氫氧化鈉的作用下合成6?氮雜脲嘧啶(CD?2)；(3)利用6?氮雜脲嘧啶和乙酸酐反應(yīng)得到2?乙?；?2H?[1，2，4]三嗪?3，5(2H，4H)?二酮(CD?3)；(4)利用2?乙?；?2H?[1，2，4]三嗪?3，5(2H，4H)?二酮反應(yīng)得到3?甲基?6?氮雜脲嘧啶(CD?4)；(5)利用3?甲基?6?氮雜脲嘧啶反應(yīng)得到2?(4?氯丁基)?4?甲基?1，2，4?三嗪?3，5(2H，4H)?二酮(CD?5)；(6)利用2?溴嘧啶、1?Boc?哌嗪和三乙胺反應(yīng)得到4?(嘧啶?2?基)哌嗪?1?甲酸叔丁酯(CD?6)，進(jìn)一步反應(yīng)得到2?(1?哌嗪基)嘧啶鹽酸鹽(1∶1)(CD?7)；(7)用將步驟(5)中的2?(4?氯丁基)?4?甲基?1，2，4?三嗪?3，5(2H，4H)?二酮和步驟(6)中的2?(1?哌嗪基)嘧啶鹽酸鹽反應(yīng)得到依他匹隆(CD?8)。本發(fā)明的產(chǎn)物純度和收率高、適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)物合成領(lǐng)域，具體涉及一種依他匹隆的合成方法。

背景技術(shù)

依他匹隆，是一種抗焦慮藥，屬于5-HT1A受體部分激動(dòng)劑大類(lèi)中的一種。焦慮障礙是一種伴有情緒(情緒)抑郁，思維延遲和精神運(yùn)動(dòng)抑制作為潛在癥狀的心身疾病，在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家造成了巨大的生理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而精神疾病治療有限。5-HT1A受體部分激動(dòng)劑可以通過(guò)激動(dòng)海馬和杏仁核的突觸后 5-HT1A受體，而非中縫核的突觸前受體發(fā)揮抗焦慮作用。作為一種有效的5-HT1A受體部分激動(dòng)劑，依他匹隆在相關(guān)醫(yī)療科研試驗(yàn)以及臨床治療中有很大的需求量，故依他匹隆的合成具有極其重要的現(xiàn)實(shí)意義。

現(xiàn)有技術(shù)中，暫無(wú)依他匹隆全合成方法的相關(guān)報(bào)道。另外，關(guān)于依他匹隆的主要中間體2-(1-哌嗪基)嘧啶，現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道了一些為數(shù)不多的方法，例如2006 年，Duncton小組報(bào)道了用2-氯嘧啶和N-Boc-哌嗪(4)在乙腈中，140℃下反應(yīng)，可以以46％的產(chǎn)率得到2-(1-哌嗪基)嘧啶(Tetrahedron Letters， 2006，47(15)，2549-2552)，但是該方法反應(yīng)溫度過(guò)高，方法規(guī)模生產(chǎn)引發(fā)更多副反應(yīng)的可能性也會(huì)大大增加。另外，2011年Salituro小組報(bào)道了2-溴嘧啶和 N-Boc-哌嗪鈀催化進(jìn)行Bulchward-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)，以40％的產(chǎn)率得到2-(1- 哌嗪基)嘧啶(WO2011072174)，但是鈀催化劑價(jià)格昂貴，反應(yīng)成本高，此外后期成藥需要嚴(yán)格去除金屬，純化成本增加。

化學(xué)合成依他匹隆可為現(xiàn)代醫(yī)藥領(lǐng)域提供較大的需求量，其合成方法意義重大。目前比較系統(tǒng)、低成本且環(huán)保的全合成工藝未見(jiàn)報(bào)道；為數(shù)不多的中間體合成方法還存在反應(yīng)條件苛刻，使用昂貴且會(huì)存留導(dǎo)致藥物重金屬難于合格的催化劑等技術(shù)問(wèn)題；本領(lǐng)域急需一種反應(yīng)條件溫和、適宜工業(yè)放大生產(chǎn)的依他匹隆全合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種產(chǎn)物純度和收率高、步驟簡(jiǎn)單、低成本、無(wú)重金屬殘留、環(huán)保、適合工業(yè)化生產(chǎn)的依他匹隆的全合成方法。

本發(fā)明所述的依他匹隆的全合成方法，包括以下步驟：

步驟(1)將氨基脲和三氯乙醛反應(yīng)，得到2-[2-(氨基羰基)亞肼基](CD-1)；

步驟(2)將2-[2-(氨基羰基)亞肼基]環(huán)合制得6-氮雜脲嘧啶(CD-2)；

步驟(3)將6-氮雜脲嘧啶與酰化試劑反應(yīng)，得到2-酰基保護(hù)-2H-[1，2，4]三嗪 -3，5(2H，4H)-二酮(CD-3)；

步驟(4)將得到的2-酰基保護(hù)-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮與甲基化試劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將產(chǎn)物與酸反應(yīng)，脫除2-位的?；Ｗo(hù)基團(tuán)，制得 3-甲基-6-氮雜脲嘧啶(CD-4)；