[發(fā)明專利]依他匹隆的全合成方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201810295529.9 | 申請日： | 2018-03-30 |
| 公開（公告）號： | CN108440505A | 公開（公告）日： | 2018-08-24 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 鐘世安;彭偉;陳建;劉慧;李秀芳;李建兵;湯榕菂 | 申請（專利權(quán)）人： | 中南大學(xué) |
| 主分類號： | C07D403/12 | 分類號： | C07D403/12 |
| 代理公司： | 長沙市融智專利事務(wù)所 43114 | 代理人： | 盛武生;魏娟 |
| 地址： | 410083 湖南*** | 國省代碼： | 湖南;43 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 脲嘧啶 二酮 三嗪 嘧啶 氨基羰基 氯丁基 亞肼基 鹽酸鹽 乙酰基 哌嗪基 合成 甲酸叔丁酯 三乙胺反應(yīng) 乙酸酐反應(yīng) 氨基鹽酸 產(chǎn)物純度 氫氧化鈉 三氯乙醛 全合成 溴嘧啶 收率 | ||
1.依他匹隆的全合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
步驟(1)將氨基脲和三氯乙醛反應(yīng)，得到2-[2-(氨基羰基)亞肼基](CD-1)；
步驟(2)將2-[2-(氨基羰基)亞肼基]環(huán)合制得6-氮雜脲嘧啶(CD-2)；
步驟(3)將6-氮雜脲嘧啶與?；噭┓磻?yīng)，得到2-?；Ｗo-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-3)；
步驟(4)將得到的2-酰基保護-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮與甲基化試劑進行甲基化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將產(chǎn)物與酸反應(yīng)，脫除2-位的?；Ｗo基團，制得3-甲基-6-氮雜脲嘧啶(CD-4)；
步驟(5)將3-甲基-6-氮雜脲嘧啶與1-鹵代-4-氯丁烷進行N-烷基化反應(yīng)，得2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-5)；所述的1-鹵代-4-氯丁烷為1-溴-4-氯丁烷或1-碘-4-氯丁烷；
步驟(6)將2-溴嘧啶、其中一個N被保護基團保護的哌嗪在反應(yīng)溶劑A、堿A下反應(yīng)，進一步經(jīng)酸水解，脫除哌嗪N上的保護基團，得到2-(1-哌嗪基)嘧啶(CD-7)；
步驟(7)將將步驟(5)制得的2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-5)和步驟(6)制得的2-(1-哌嗪基)嘧啶(CD-7)反應(yīng)，得依他匹隆(CD-8)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所述的氨基脲為氨基鹽酸脲；
氨基脲和三氯乙醛摩爾比是0.8∶1～1.2∶1；
反應(yīng)溶劑為水；反應(yīng)溫度為室溫～100℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全合成方法，其特征在于，所述步驟(2)中，將2-[2-(氨基羰基)亞肼基]與堿金屬氫氧化物溶解在乙二醇中，80～100℃下攪拌反應(yīng)10～20h，經(jīng)冷卻至10℃及以下后，加甲醇，靜置10～20h，隨后用酸調(diào)節(jié)溶液體系的pH＜3，攪拌反應(yīng)后降溫至10℃及以下后，回收得6-氮雜脲嘧啶CD-2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的酰化試劑為酰氯或酸酐；優(yōu)選為酸酐，進一步優(yōu)選為乙酸酐；
酰化反應(yīng)的溫度為130～150℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全合成方法，其特征在于，將得到的2-酰基保護的-2H-[1，2，4]三嗪-3，5(2H，4H)-二酮在保護氣氛和冰浴下與堿B溶解于DMF中，室溫下攪拌1～2h，隨后加甲基化試劑，攪拌反應(yīng)12h，隨后經(jīng)蒸發(fā)溶劑、有機溶劑萃取、鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥濃縮后再與甲苯-4-磺酸溶解于乙醇，攪拌反應(yīng)，脫除保護基團，得到3-甲基-6-氮雜脲嘧啶；
所述的堿B為NaH或碳酸銫；
所述的甲基化試劑為碘化鉀、硫酸二甲酯或碘甲烷；
所述的酸為甲苯-4-磺酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全合成方法，其特征在于，步驟(5)中，將3-甲基-6-氮雜脲嘧在保護氣氛下與堿C溶解于DMF中，攪拌1～2h后，滴加1-鹵代-4-氯丁烷，室溫下反應(yīng)10～20h后，經(jīng)有機溶劑萃取、洗滌、干燥、純化，得2-(4-氯丁基)-4-甲基-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(CD-5)；
所述的堿C為NaH或碳酸銫；
堿C與3-甲基-6-氮雜脲嘧的投加摩爾比為8～15∶1；
1-鹵代-4-氯丁烷、CD-4摩爾比為1～2∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全合成方法，其特征在于，步驟(6)中，所述的其中一個N被保護基團保護的哌嗪為1-Boc-哌嗪；
所述的堿A為三乙胺、K2CO3、Cs2CO3、NaOH、Py中的至少一種；
堿A相對于2-溴嘧啶的摩爾比1.5～2.5∶1；
哌嗪相對于2-溴嘧啶的摩爾比1～2∶1；
所述的反應(yīng)溶劑為乙醇、THF、DCM、CH3CN、H2O中的至少一種。
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