[發(fā)明專利]細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物、其制備及用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810293947.4
• 申請日: 2018-04-04
• 公開（公告）號(hào): CN108689997A
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 廖年生;鄒明明;胡賢德;眭榮春;徐滿
• 申請（專利權(quán)）人: 江西潤澤藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/14
• 分類號(hào): C07D401/14;C07D401/12;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02
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本發(fā)明描述了作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑4?氨基?2?嘧啶甲酸衍生物、其制備及用途。具體而言，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)通式（Ⅰ）所示的化合物，該類衍生物及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、前藥及醫(yī)藥組合物適用于治療與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（尤其CDK4/6）的活性有關(guān)的疾病及病癥。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類選擇性細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物、其制備方法及這些化合物在預(yù)防或治療各種腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤通常被認(rèn)為是由一群增殖異?；钴S的細(xì)胞所構(gòu)成。其基本特征為過度活化、持續(xù)的細(xì)胞增殖，因此通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯可有效抑制腫瘤的生長。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin dependent kinase,CDK）屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶家族，是參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的關(guān)節(jié)激酶。細(xì)胞周期進(jìn)程受細(xì)胞周期蛋白及其相關(guān)聯(lián)的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶控制，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4及CDK6，同時(shí)諸如CDK7、CDK8及CDK9的其他CDK對轉(zhuǎn)錄至關(guān)重要。CDK與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合形成二聚化合物使其在絲氨酸及蘇氨酸殘基上的受質(zhì)磷酸化，其轉(zhuǎn)而引發(fā)細(xì)胞周期轉(zhuǎn)錄及進(jìn)展所需事件。由于不受控制的細(xì)胞增殖為癌癥的特點(diǎn)，且大部分癌細(xì)胞展現(xiàn)CDK的失調(diào)，所以抑制CDK已成為多種癌癥的可能療法。對CDK具有不同程度選擇性的抑制劑已有上市。CDK4/6二者在調(diào)控細(xì)胞增殖中的重要作用以及與抑制CDK家族的其他成員相關(guān)聯(lián)的毒性作用，因此選擇性抑制CDK4/6化合物被視為有前景的一類潛在抗腫瘤抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明系關(guān)于4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物，其作為有效的選擇性CDK抑制劑，且適用于治療或預(yù)防經(jīng)由某些CDK（尤其CDK4/6）介導(dǎo)的疾病、病癥或醫(yī)學(xué)病狀，例如多種類型的癌癥。

本發(fā)明的技術(shù)方案方式如下：

一、本發(fā)明4-氨基-2-嘧啶甲酸的衍生物

通式（Ⅰ）所示的4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物，以及及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、前藥及醫(yī)藥組合物：

其中：

R¹為氫、C₁-C₈烷基或C₃-C₇環(huán)烷基；

R²為氫、C₁-C₈烷基、被取代的C₁-C₈烷基、C₁-C₆烷基氨基?；?、C₃-C₇環(huán)烷基、被取代的C₃-C₇環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基和被取代的雜芳基。

在一些進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式（Ⅰ）所示的4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中R¹為C₁-C₈烷基，優(yōu)選：甲基、乙基、丙基或異丙基。

在一些進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式（Ⅰ）所示的4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物，，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，R²為C₁-C₈烷基、被取代的C₁-C₈烷基、C₃-C₇環(huán)烷基、被取代的C₃-C₇環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基和被取代的雜芳基。

本發(fā)明提供了以下具體化合物：

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