[發明專利]細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物、其制備及用途

在審

• 申請號: 201810293947.4
• 申請日: 2018-04-04
• 公開（公告）號: CN108689997A
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發明（設計）人: 廖年生;鄒明明;胡賢德;眭榮春;徐滿
• 申請（專利權）人: 江西潤澤藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;C07D401/12;A61K31/506;A61P35/00;A61P35/02
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1.通式（Ⅰ）所示的4-氨基-2-嘧啶甲酸衍生物，以及及其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物、前藥及醫藥組合物：

其中：

R¹為氫、C₁-C₈烷基或C₃-C₇環烷基；

R²為氫、C₁-C₈烷基、被取代的C₁-C₈烷基、C₃-C₇環烷基、被取代的C₃-C₇環烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基和被取代的雜芳基。

2.根據權利要求1所述的化合物，或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中R¹為C₁-C₈烷基。

3.根據權利要求1所述的化合物，或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中R¹為：甲基、乙基、丙基或異丙基。

4.根據權利要求1至3中任一項所述的化合物，或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，R²為C₁-C₈烷基、被取代的C₁-C₈烷基、C₃-C₇環烷基、被取代的C₃-C₇環烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基和被取代的雜芳基。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物，或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中所述化合物選擇：

。

6.根據權利要求1的化合物，或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其選自上述所列化合物。

7.一種制備式（Ⅰ）化合物的制備方法，其特征在于步驟如下：

以4-氨基-2-嘧啶甲酸為原料，與各種鹵素取代的化合物發生親核取代反應，然后與各種取代的5-（4 -哌嗪-1-基）-哌啶-2-氨基發生酰胺縮合反應，得到目標化合物；

。

8.一種治療通過至少一種細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）的活性介導的疾病，病癥或病癥的方法，包括向有需要的受試者施用治療有效量的權利要求1至6中任一項所述的化合物，或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥和可藥用的載體。

9.如權利要求8所述的方法，其中所述至少一種CDK是CDK4，CDK6或其組合。

10.如權利要求8所述的方法，其中所述疾病或病癥是癌癥。

11.如權利要求10所述的方法，其中所述癌癥選自結腸直腸癌，乳腺癌，肺癌（特別是非小細胞肺癌），前列腺癌，成膠質細胞瘤，套細胞淋巴瘤（MCL），慢性髓性白血病（CML）和急性髓性白血病（AML），及其各種疾病的并發癥。