[發明專利]一種釕配合物、釕-RGD肽偶聯物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810290720.4
• 申請日: 2018-03-30
• 公開（公告）號: CN108558950B
• 公開（公告）日: 2020-10-20
• 發明（設計）人: 王金全;薄華本
• 申請（專利權）人: 廣東藥科大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00;C07K7/64;C07K1/107
• 代理公司: 佛山幫專知識產權代理事務所(普通合伙) 44387
• 代理人: 顏春艷

本發明涉及一種釕配合物、釕?RGD肽偶聯物及其制備方法和應用。所述的偶聯物由釕配合物(RuM)和RGD肽(RGDfK)兩部分偶聯合成得到。其中釕配合物RuM的通式為：[Ru(dmp)₂(X?COOH)](PF₆)₂，其中X代表的配體為：1,2?二甲基?1H?咪唑[4,5?f][1,10]菲啰啉。RGD肽為商品化試劑(RGDfK，上海強耀生物)。偶聯物RuM?RGD由釕配合物RuM和RGD肽RGDfK經縮合反應所得。本發明的RuM?RGD偶聯物，對膠質瘤細胞U87具有強的抑制作用，能夠蓄積在U87腫瘤細胞的線粒體并抑制腫瘤細胞增殖，可作為新的以腫瘤細胞線粒體為靶點的抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明公開的是一種釕配合物，以及一種可以靶向U87腫瘤細胞線粒體的釕-RGD肽偶聯物RuM-RGD的制備及應用，所公開的偶聯物可作為新的以U87腫瘤細胞線粒體為靶點的抗腫瘤藥物

背景技術

釕(Ruthenium)配合物和其它金屬抗癌藥物相比，具有更高的細胞毒性和更小的毒副作用，呈現出廣闊的發展前景，尤其是三種釕配合物已經進入Ⅱ期(NAMI-A)或Ⅰ期(KP1019和NKP1339)臨床研究，所以對釕配合物進行各種修飾設計，以期能夠進一步增強其抗腫瘤活性及靶向性已成為國內外的研究熱點(Mini Rev.Med.Chem.,16:787-95,2016.)。最近Simone Fulda等提出了一個抗腫瘤藥物新的設計方向：線粒體靶向抗癌藥物。腫瘤細胞與正常細胞的線粒體無論在結構上還是功能上都存在較大差異，主要表現在線粒體能量代謝、膜電位及通透性、線粒體內ROS水平等幾方面，腫瘤細胞由于發生較為廣泛的變異而更容易受線粒體損傷的影響，許多研究巧妙地利用這些特點來設計和篩選新的線粒體靶向藥物(Nat.Rev.Drug Discov.,9:447-464,2010.)。近年國內外學者以及本項目組研究發現某些結構的釕配合物能夠靶向腫瘤細胞的線粒體(Mitochondria)，并且通過線粒體凋亡途徑誘導細胞凋亡，該類釕配合物大多具有一個共同的特點，對腫瘤細胞毒性與順鉑相當甚至優于順鉑，并且對順鉑耐藥株腫瘤細胞有良好的殺傷效果，因此該類釕配合物有可能被開發成一種新型線粒體靶向的抗癌藥。然而，雖然由于腫瘤細胞和正常細胞間的線粒體差異造成該類釕配合物對腫瘤細胞毒性大于正常細胞，但這還是不能完全避免對正常細胞的毒性，所以提高該類釕配合物的靶向殺傷能力成為需要進一步研究解決的問題(Nat.Commun.,7:12538,2016)。

將靶向性差的小分子細胞毒藥物與具有腫瘤靶向識別功能的導航配體偶聯，將藥物主動靶向導入腫瘤部位，避免其在健康組織蓄積，可以有效地減少對正常組織或器官的損害，提高靶向抗腫瘤效果。RGD肽是一類含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp，RGD)的三肽序列的小分子寡肽，最早由Pierschbacher等在1984年首次發現報道可以作為細胞的識別配體，后來又陸續發現一些含有RGD序列的親和力更高的線性或者環形寡肽(如RGDs，cRGDfv，cRGDfK等)都籠統稱作RGD肽(J.Med.Chem.,56:1853-1864,2013)。RGD肽與在某些腫瘤細胞表面高表達的整合素αvβ3受體具有特異性的高親和力。整合素αvβ3分子在很多惡性腫瘤細胞膜和腫瘤新生血管內皮細胞膜表面過度表達，但在正常細胞和靜止休眠的上皮細胞不表達或者表達很弱，由于這種細胞間差異，整合素αvβ3已成為近年來重要的抗癌藥物作用靶點。所以，RGD肽近年來成為在各種藥物、分子探針、基因載體研究中廣泛采用的靶向偶聯配體(Mol.Pharm.,9:2961-2973,2012)。目前國際上關于RGD肽靶向偶聯研究多集中在鉑類抗癌藥物和一些高分子載體方面，關于金屬配合物尤其是釕配合物作為偶聯分子的研究尚處于起步階段。

發明內容

本發明的目的是提供一種釕配合物、釕-RGD肽偶聯物及其制備方法和應用。

本發明的目的通過以下技術方案來予以實現：