[發(fā)明專利]一種阿齊沙坦的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810288527.7
• 申請日: 2018-04-03
• 公開（公告）號: CN108640911B
• 公開（公告）日: 2020-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭超;張允;崔寧;宋先顯
• 申請（專利權(quán)）人: 科興生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10
• 代理公司: 上海微策知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31333
• 代理人: 湯俊明

本發(fā)明涉及一種阿齊沙坦的制備方法，具有較好的收率，以及較高的純度。不需要采用多次精制或者采用柱層析的方法，也不會導(dǎo)致最終的收率降低。本申請所提供的制備路線，能夠有效降低雜質(zhì)A和雜質(zhì)B的含量，也減少了精制的次數(shù)，使得收率也得到了提高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及阿齊沙坦制備領(lǐng)域，具體涉及一種阿齊沙坦的制備方法。

背景技術(shù)

阿齊沙坦(Azilsartan,TAK-536)為日本武田制藥公司(Takeda)研發(fā)。中文化學(xué)名為2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)-聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸，分子式為C₂₅H₂₀N₄O₅。具有20mg和40mg兩種劑量規(guī)格，商品名為它作為新一代的血管緊張素II受體阻斷劑，可單獨使用或與其它降血壓藥物共同使用，被視作武田公司早先上市的坎地沙坦酯的下一代產(chǎn)品，相對于洛沙坦及奧美沙坦酯等其他沙坦類藥物，有更高效的降壓效果，并且在合成及代謝方面，也具有更加優(yōu)良的性質(zhì)，口服生物利用度更好。

現(xiàn)有技術(shù)CN1064044C、CN1067890A均公開了關(guān)于阿齊沙坦的制備方法，其反應(yīng)過程所得到的產(chǎn)物收率較低，也會含有一些難以去除的雜質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種阿齊沙坦的制備方法，包含如下步驟：

(1)配制羥胺乙醇溶液，將羥胺乙醇溶液和初始原料在反應(yīng)釜中混合，加熱，回流，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，過濾，將濾餅加入到0.5N鹽酸和乙醇的混合溶液中，攪拌，然后過濾，向濾液中滴加1N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH，直到析出固體，然后過濾，用冷乙醇洗滌，得到中間體1，干燥；

(2)將中間體1、二氯甲烷、三乙胺在反應(yīng)釜中混合，攪拌，降溫，然后滴加氯甲酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液，攪拌，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液依次用純水、飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鎂，過濾，減壓蒸餾，得到固體，然后用無水乙醇重結(jié)晶，干燥，得到中間體2；

(3)在反應(yīng)釜中將中間體2和異丙醇混合，加熱回流，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，減壓蒸餾除去溶劑，再加入丙酮回流溶解，加入活性炭，攪拌，過濾，降溫，結(jié)晶，然后過濾，干燥，得到中間體3；

(4)將中間體3、0.4N NaOH溶液、乙醇加入到反應(yīng)釜中，攪拌，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾，用1N鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH，至析出固體，攪拌，過濾，加入乙醇打漿，過濾，將濾餅干燥，得到阿齊沙坦粗品；

(5)向阿齊沙坦粗品中加入N,N-二甲基乙酰胺和純水的混合溶劑，然后加入葡庚糖酸鈉，室溫下攪拌10min，然后室溫下靜置30-45min，過濾，得到濾餅；

(6)將濾餅用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH為7，攪拌，過濾，用冷無水乙醇洗滌，得到阿齊沙坦精品；

(7)將阿齊沙坦精品和無水乙醇混合，攪拌，加熱至65℃，然后在2min內(nèi)冷卻至45℃，然后保溫靜置1h，然后在1h內(nèi)冷卻到10℃，再靜置2h，過濾，干燥，得到阿齊沙坦。

在一些實施方式中，所述步驟(1)中，羥胺乙醇溶液的配制原料包括鹽酸羥胺、乙醇鈉、無水乙醇、三乙胺。

在一些實施方式中，所述步驟(1)中，干燥為在40℃下鼓風(fēng)干燥。

在一些實施方式中，所述步驟(1)中，反應(yīng)結(jié)束的標(biāo)志為用TLC檢測初始原料在反應(yīng)體系中的含量<5wt％。

在一些實施方式中，所述步驟(2)中，反應(yīng)結(jié)束的標(biāo)志為用TLC檢測中間體1在反應(yīng)體系中的含量<0.2wt％。

在一些實施方式中，所述步驟(3)中，反應(yīng)結(jié)束的標(biāo)志為用TLC檢測中間體2在反應(yīng)體系中的含量<1wt％。