[發明專利]一種阿齊沙坦的制備方法

有效

• 申請號: 201810288527.7
• 申請日: 2018-04-03
• 公開（公告）號: CN108640911B
• 公開（公告）日: 2020-03-27
• 發明（設計）人: 郭超;張允;崔寧;宋先顯
• 申請（專利權）人: 科興生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10
• 代理公司: 上海微策知識產權代理事務所(普通合伙) 31333
• 代理人: 湯俊明

1.一種阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，包含如下步驟：

(1)配制羥胺乙醇溶液，將羥胺乙醇溶液和初始原料在反應釜中混合，加熱，回流，反應結束后，冷卻，過濾，將濾餅加入到0.5N鹽酸和乙醇的混合溶液中，攪拌，然后過濾，向濾液中滴加1N氫氧化鈉溶液調節pH，直到析出固體，然后過濾，用冷乙醇洗滌，得到中間體1，干燥；

(2)將中間體1、二氯甲烷、三乙胺在反應釜中混合，攪拌，降溫，然后滴加氯甲酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液，攪拌，反應結束后，將反應液依次用純水、飽和食鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鎂，過濾，減壓蒸餾，得到固體，然后用無水乙醇重結晶，干燥，得到中間體2；

(3)在反應釜中將中間體2和異丙醇混合，加熱回流，反應結束后，冷卻，減壓蒸餾除去溶劑，再加入丙酮回流溶解，加入活性炭，攪拌，過濾，降溫，結晶，然后過濾，干燥，得到中間體3；

(4)將中間體3、0.4N NaOH溶液、乙醇加入到反應釜中，攪拌，反應結束后，冷卻至室溫，過濾，用1N鹽酸溶液調節pH，至析出固體，攪拌，過濾，加入乙醇打漿，過濾，將濾餅干燥，得到阿齊沙坦粗品；

(5)向阿齊沙坦粗品中加入N,N-二甲基乙酰胺和純水的混合溶劑，然后加入葡庚糖酸鈉，室溫下攪拌10min，然后室溫下靜置30-45min，過濾，得到濾餅；

(6)將濾餅用鹽酸溶液調節pH為7，攪拌，過濾，用冷無水乙醇洗滌，得到阿齊沙坦精品；

(7)將阿齊沙坦精品和無水乙醇混合，攪拌，加熱至65℃，然后在2min內冷卻至45℃，然后保溫靜置1h，然后在1h內冷卻到10℃，再靜置2h，過濾，干燥，得到阿齊沙坦；

所述的初始原料的結構式為：

2.如權利要求1所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，羥胺乙醇溶液的配制原料包括鹽酸羥胺、乙醇鈉、無水乙醇、三乙胺。

3.如權利要求1所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，干燥為在40℃下鼓風干燥。

4.如權利要求1所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，反應結束的標志為用TLC檢測初始原料在反應體系中的含量<5wt％。

5.如權利要求1所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，反應結束的標志為用TLC檢測中間體1在反應體系中的含量<0.2wt％。

6.如權利要求1所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中，反應結束的標志為用TLC檢測中間體2在反應體系中的含量<1wt％。

7.如權利要求1所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中，反應結束的標志為用TLC檢測中間體3在反應體系中的含量<0.2wt％。

8.如權利要求1所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中，干燥為在40℃下鼓風干燥。

9.如權利要求1所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中，所述N,N-二甲基乙酰胺和純水的混合溶劑中，N,N-二甲基乙酰胺和純水的重量比為5.5：2。

10.如權利要求1所述的阿齊沙坦的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中，阿齊沙坦粗品和葡庚糖酸鈉的摩爾比為1：1.2-1.3。