[發明專利]一種泊沙康唑脂質體及其制備方法

有效

• 申請號: 201810287307.2
• 申請日: 2018-03-30
• 公開（公告）號: CN108392637B
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發明（設計）人: 陳傳千;吳杰;郭麗麗;徐松琳;趙孝斌
• 申請（專利權）人: 浙江海昶生物醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/496;A61K47/60;A61P31/10
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 尉偉敏

本發明屬于藥物制劑技術領域。本發明公開了一種泊沙康唑脂質體，其由泊沙康唑、磷脂、膽固醇、凍干保護劑、抗氧化劑和水化緩沖液制得，其中還可添加PEG修飾磷脂和/或帶電磷脂；本發明還公開了一種泊沙康唑脂質體的制備方法，其包括制備磷脂膜水化孵育、高壓均質、冷凍干燥獲得泊沙康唑脂質體。本發明中的泊沙康唑脂質體與傳統劑型相比，具有緩釋效果，降低給藥劑量，避免長期給藥后藥物在體內的儲積，提高泊沙康唑生物利用度及在細胞內治療效果，增加靶向性，降低藥物毒性和副作用；本發明中的沙康唑脂質體制備方法，工藝簡單，重現性好，可實現工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，尤其是涉及一種泊沙康唑脂質體及其制備方法。

背景技術

真菌是一種真核類微生物，根據感染部位的不同，分為淺部和深部真菌。淺部真菌感染主要侵犯表皮、毛發、指(趾)甲等，可通過軟膏、洗劑等局部給藥治愈。深部真菌可引起內臟器官、骨骼等組織的感染，危害性較大。隨著高效、廣譜抗生素的廣泛應用以及AIDS患者的不斷增多，侵襲性真菌感染的發病率也越來越多，因而廣譜、高效、低毒、新型的抗真菌藥物成為抗真菌藥物研究的重點。

臨床上，用于深部真菌感染的藥物按作用機制分為：1.影響真菌細胞膜：多烯類(兩性霉素B等)、三唑類(伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑及氟康唑等)；2.影響真菌細胞壁：棘白菌素類(卡泊芬凈、阿尼芬凈等)；3.影響蛋白質和核酸合成：氟胞嘧啶。一般抗真菌藥物給藥后，由于不適當的油水分配系數、pH梯度，藥物與蛋白結合力較強以及不利的活性轉運機制等使抗真菌藥物進入細胞的能力較弱，由于藥物很難進入細胞內部而無法發揮作用，對大多數胞內感染治療存在困難，也會增加藥物對人體的毒副作用。因此新型抗真菌劑型的開發和應用將有效降低HIV患者、接受化療的急性白血病患者、接受骨髓移植的患者等免疫缺陷患者深部真菌的感染率和死亡率。

泊沙康唑是第二代三唑類抗真菌藥物，為伊曲康唑的衍生物，適用于深層真菌感染(如侵襲性曲霉菌、鐮刀菌、酵母菌、分枝菌、球孢子菌)的治療，也適用于13歲和13歲以上因重度免疫缺陷而導致這些感染風險增加的患者。這些患者包括接受造血干細胞移植(HSCT)后發生移植物抗宿主病(GVHD)的患者或化療導致長時間中性粒細胞減少癥的血液系統惡性腫瘤患者。泊沙康唑的作用機理主要是減少麥角甾醇的合成而發揮作用。麥角甾醇是真菌細胞合成的過程中必不可少的物質，其參與細胞上一些重要蛋白質的合成，是真菌細胞中必須的物質。當泊沙康唑作用于真菌細胞后，與真菌內羊毛甾醇14α-去甲基化酶相競爭作用，降低其活性，使細胞內羊毛甾醇積累而麥角甾醇缺少，導致細胞膜無法合成，從而發揮泊沙康唑藥效。

泊沙康唑化學名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧雜戊環-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羥基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，其結構式：

泊沙康唑由先靈葆雅公司研制成功，于2005年在德國上市，劑型為口服混懸液，商品名：NOXAFIL，后被默克公司收購，于2013年和2014年，FDA相繼批準泊沙康唑口服遲釋片劑和注射劑上市。目前國內臨床上只有口服混懸液已批準使用。泊沙康唑上市三種劑型都適用于深部真菌感染的預防和治療，但由于泊沙康唑的親脂性和較高的蛋白結合率，口服混懸劑給藥后生物利用度較低，遲釋片和注射劑提高了生物利用度，但藥物靶向性較差，長期給藥后會造成體內藥物儲積，具有較強的肝毒性和副作用，特別是注射劑為增加泊沙康唑溶解性選擇磺丁基倍他環糊精為輔料，具有一定的腎毒性。

也就是說現有的泊沙康唑制劑存在以下問題。泊沙康唑口服液生物利用度低；口服液和遲釋片給藥后生物利用度受食物影響差異大；注射液給藥需中央靜脈給藥，操作復雜，且輔料為磺丁基倍他環糊精具有腎毒性，藥物蛋白結合率較高，靶向性較差，長期給藥，藥物在體內儲積，增加毒副作用。

發明內容

為解決現有泊沙康唑制劑存在的上述問題，本發明提供了一種泊沙康唑脂質體；