[發明專利]一種嗎啉-3-羧酸的制備方法

有效

• 申請號: 201810283111.6
• 申請日: 2018-04-02
• 公開（公告）號: CN108395413B
• 公開（公告）日: 2019-05-28
• 發明（設計）人: 柴騰;林增明
• 申請（專利權）人: 上海馨遠醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D265/30
• 分類號: C07D265/30
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明提供了一種嗎啉?3?羧酸的制備方法，所述制備方法包括以N?叔丁氧羰基乙醇胺和2?氯丙烯腈為原料，經過邁克爾加成反應、脫保護反應、環合反應和水解反應得到所述嗎啉?3?羧酸；本發明所提供的嗎啉?3?羧酸的制備方法，經過邁克爾加成、脫保護、環合和水解反應得到嗎啉?3?羧酸，整個制備過程簡單，步驟少，原料廉價易得，反應過程中無刺激無易過敏物，避免產生劇毒性產物及副產物，每一步反應的收率均可達到80％以上，總收率高，有利于大規模生產，提升經濟效益，具備良好的市場價值。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體合成領域，涉及一種嗎啉-3-羧酸的制備方法。

背景技術

嗎啉-3-羧酸是一種重要的醫藥中間體，在醫藥合成領域具有廣泛的應用。目前，現有的合成方法主要有以下兩條路線：

第一條路線以叔丁氧羰基(Boc)保護的嗎啉為原料，經過醚化反應、氰化反應、水解反應及氮保護最終得到產物，具體反應式如下：

但是這條路線中存在第一步反應的條件要求較高，反應不容易控制，收率較低，第二步反應用到三甲基氰硅烷，此試劑遇水會產生劇毒的氫氰酸，存在較大的安全隱患，因此這條路線不利于生產操作。

第二條路線以N-芐基絲氨酸為原料，經過酰化反應、環合反應、還原氫化反應以及氮保護基的替換、氧化反應最終得到目標產物，具體反應式如下：

但是這條路線的步驟長，總收率較低，并且第三步的還原反應，使用到硼烷進行反應，不符合綠色化學的理念。

CN102617503A公開了一種(S)-3-嗎啉基羧酸的合成新方法，經過5步反應得到產物：(1)以L-絲氨酸為原料合成L-絲氨酸叔丁酯；(2)將L-絲氨酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，得N-氯乙酰基-L-絲氨酸叔丁酯；(3)將N-氯乙酰基-L-絲氨酸叔丁酯溶于甲苯溶液中，滴加乙醇鈉的甲苯溶液，得(S)-5-氧代3-嗎啉基羧酸叔丁酯；(4)將(S)-5-氧代3-嗎啉基羧酸叔丁酯溶于甲醇中，先后加入三氯化鋁和硼氫化鈉進行反應，得(S)-3-嗎啉基羧酸叔丁酯；(5)將(S)-3-嗎啉基羧酸叔丁酯溶于甲醇中，滴加氯化氫的甲醇溶液，反應得(S)-3-嗎啉基羧酸。此制備方法同樣涉及到使用硼氫化鈉還原，并且反應中使用到氯乙酰氯，對環境不友好。

目前已知的制備方法中都存在一些缺陷，因此，如何開發一種新的制備方法，既具有收率高、操作簡便，又對環境友好、成本較低的特點，對于生產和走向市場具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種嗎啉-3-羧酸的制備方法。

為達此目的，本發明采用以下技術方案：

本發明提供了一種嗎啉-3-羧酸的制備方法，所述制備方法包括以N-叔丁氧羰基乙醇胺和2-氯丙烯腈為原料，經過邁克爾加成反應、脫保護反應、環合反應和水解反應得到所述嗎啉-3-羧酸。

本發明提供的嗎啉-3-羧酸的制備方法，經過邁克爾加成、脫保護、環合和水解反應得到嗎啉-3-羧酸，整個制備過程簡單，步驟少，原料廉價易得，反應過程中無刺激無易過敏物，避免產生劇毒性產物及副產物，每一步反應的收率均可達到80％以上，總收率高。

而現有方法存在路線較長、反應產生劇毒產物、還原反應存在污染等缺陷，尤其是個別路線中涉及到的某些反應收率僅有60％多(例如以L-絲氨酸為原料制備嗎啉-3-羧酸，第一步反應中L-絲氨酸為原料合成L-絲氨酸叔丁酯的收率僅有65％)，甚至更低，影響最終產物的收率，不利于生產制備。

優選地，所述制備方法具體包括以下步驟：