[發明專利]一種嗎啉-3-羧酸的制備方法有效
| 申請號： | 201810283111.6 | 申請日： | 2018-04-02 |
| 公開（公告）號： | CN108395413B | 公開（公告）日： | 2019-05-28 |
| 發明（設計）人： | 柴騰;林增明 | 申請（專利權）人： | 上海馨遠醫藥科技有限公司 |
| 主分類號： | C07D265/30 | 分類號： | C07D265/30 |
| 代理公司： | 北京品源專利代理有限公司 11332 | 代理人： | 鞏克棟 |
| 地址： | 201613 上海市松*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 嗎啉 羧酸 制備 水解反應 邁克爾加成反應 邁克爾加成 叔丁氧羰基 脫保護反應 環合反應 氯丙烯腈 一步反應 制備過程 副產物 脫保護 乙醇胺 總收率 環合 收率 過敏 劇毒 刺激 | ||
1.一種嗎啉-3-羧酸無機酸鹽的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以N-叔丁氧羰基乙醇胺和2-氯丙烯腈為原料，經過邁克爾加成反應、脫保護反應、環合反應和水解反應得到所述嗎啉-3-羧酸無機酸鹽；
所述制備方法具體包括以下步驟：
(1)將N-叔丁氧羰基乙醇胺與2-氯丙烯腈在催化劑存在的條件下，進行邁克爾加成反應得到[2-(2-氯-2-氰基-乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，具體反應式如下：
(2)將步驟(1)得到的[2- (2-氯-2-氰基-乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯溶于溶劑中，使用鹽酸進行脫保護反應得到3-(2-氨基乙氧基)-2-氯丙腈鹽酸鹽，具體反應式如下：
(3)將步驟(2)得到的3-(2-氨基乙氧基)-2-氯丙腈鹽酸鹽在縛酸劑存在的條件下，進行環合反應得到嗎啉-3-甲氰，具體反應式如下：
(4)將步驟(3)得到的嗎啉-3-甲氰在酸性條件下進行水解反應得到所述嗎啉-3-羧酸無機酸鹽，具體反應式如下：
步驟(1)中所述催化劑為三甲基膦；
步驟(3)中所述縛酸劑為碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、吡啶或三乙胺中的任意一種或至少兩種的組合。
2.根據權要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述N-叔丁氧羰基乙醇胺與2-氯丙烯腈的摩爾比為1:1.05-1.2。
3.根據權要求1所述的制備方法，其特征在于，相對于1mol的N-叔丁氧羰基乙醇胺，步驟(1)所述催化劑的用量為0.4-0.8mol。
4.根據權要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述邁克爾加成反應所使用的溶劑包括乙腈、乙醚或四氫呋喃中的任意一種。
5.根據權要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述邁克爾加成反應的溫度為40-60℃。
6.根據權要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述邁克爾加成反應的時間為20-30h。
7.根據權要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述邁克爾加成反應在保護性氣體保護的條件下進行。
8.根據權要求7所述的制備方法，其特征在于，所述保護性氣體為氮氣、氬氣或氦氣中的任意一種或至少兩種的組合。
9.根據權要求8所述的制備方法，其特征在于，所述保護性氣體為氮氣。
10.根據權要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述溶劑為1,4-二氧六環或乙酸乙酯。
11.根據權要求10所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述溶劑為1,4-二氧六環。
12.根據權要求1所述的制備方法，其特征在于，相對于1mol所述[2- (2-氯-2-氰基-乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，溶劑的用量為200-500mL。
13.根據權要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述鹽酸與溶劑的體積比為1:1-2。
14.根據權要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述鹽酸的濃度為4-7M。
15.根據權要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述脫保護反應的溫度為0-10℃。
16.根據權要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述脫保護反應的時間為1-4h。
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