[發明專利]一種具有高水溶性及高穩定型黃芪甲苷滴眼液及其制備方法

在審

• 申請號: 201810282859.4
• 申請日: 2018-04-02
• 公開（公告）號: CN108478525A
• 公開（公告）日: 2018-09-04
• 發明（設計）人: 吳祥根;孫鳳瑗;張凡
• 申請（專利權）人: 青島科技大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/7048;A61K47/26;A61K47/28;A61P3/06;A61P3/10;A61P9/10;A61P27/02;A61P29/00;A61P37/02;A61K31/704
• 代理公司: 青島中天匯智知識產權代理有限公司 37241
• 代理人: 郝團代

本發明公開一種具有高水溶性及高穩定型黃芪甲苷滴眼液，包括黃芪甲苷為主藥，其特征在于還包括瑞鮑迪苷A與甘草酸為藥物輔料，所述黃芪甲苷和瑞鮑迪苷A質量比在1:15?1:30之間，所述甘草酸和瑞鮑迪苷A質量比在1:3?1:6之間，本發明制備的黃芪甲苷滴眼液，給藥濃度可達10mg/ml，且膠束粒徑小且分布均一，藥物穩定性好，還顯著降低了給藥刺激性、提高了角膜對藥物的吸收，同時瑞鮑迪苷A與甘草酸具有的抗糖尿病、抗炎等活性，使得黃芪甲苷滴眼液具有很好的協同的眼部治療糖尿病性角膜病變和角膜神經病變的藥效，本發明的黃芪甲苷滴眼液具有很好的經濟性。

技術領域

本發明涉及一種黃芪甲苷滴眼液，特別涉及一種具有高水溶性及高穩定型黃芪甲苷滴眼液及其制備方法。

背景技術

黃芪甲苷(Astragaloside IV，CAS號83207-58-3)，是一種從黃芪中分離得到的環丙烷型三萜皂苷，是黃芪的主要有效成分，具有防治心血管疾病、抗癌、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗高血糖和神經保護等多種藥理活性，具有良好的藥用價值，極具開發潛力。最新的研究表明，黃芪甲苷在治療糖尿病等方面具有降血糖、降血脂、改善胰島素抵抗、抑制炎癥反應等廣泛的藥理學活性，并且在糖尿病引起的視網膜病變中黃芪甲苷對視網膜神經節細胞具有保護作用，這表明黃芪甲苷在治療糖尿病及其并發癥等方面如糖尿病性角膜病變有著廣闊的應用前景。

但是黃芪甲苷存在如下不足，嚴重影響其開發和利用：水溶解性差，黃芪甲苷在水相中20℃時，在水中溶解度僅為0.05mg/ml；半衰期短、透生物膜性能差，口服等透生物膜吸收生物利用度極低，口服生物利用度僅為2.2％。上述這些不足，嚴重限制了黃芪甲苷在臨床中的應用，特別是在眼科臨床中的應用。因為眼科臨床藥物治療中，水溶性滴眼液是使用最為廣泛的制劑，眼科臨床用藥90％以上均為水溶性滴眼液。而黃芪甲苷的上述不足，嚴重限制將其開發成水溶液型滴眼液。因此，很有必要進一步探索既安全，又經濟又有效的眼部治療糖尿病性角膜病變和角膜神經病變的黃芪甲苷藥物。

黃芪甲苷是黃芪的主要活性成分，通常作為評價黃芪藥材質量優劣的標準，黃芪在我國的用藥歷史已非常悠久，并且具有廣泛的藥理活性。但由于黃芪甲苷的水溶性低、透生物膜性能差等原因，一直未有黃芪甲苷應用于眼部疾病治療的報道。公開號為CN1543976A的發明專利申請號中，張衛東、張川等采用丙二醇、聚乙二醇、甘油等一種或幾種助溶劑和助溶稀釋劑制備了黃芪甲苷小針劑、粉針劑、葡萄糖輸液及氯化鈉輸液。上述將黃芪甲苷制備成注射劑的方法一定程度上緩解了其水溶性差的問題，但由于眼部屬于極其敏感的部位，且直接暴露于藥物，在眼用制劑中添加助溶劑、表面活性劑等物質會對眼睛造成一定的危害，安全性差，也會造成眼部不適感，使病人依從性差，因此，公開號為CN1543976A的發明專利無法應用于眼科滴眼液。本發明人通過實驗進行比較，發現目前已有的文獻報道和技術均不能滿足黃芪甲苷滴眼溶解度及其水溶液穩定性的要求。本發明人已經對楊梅素(Myricetin，CAS號529-44-2)進行了深入研究，采用瑞鮑迪苷A增溶楊梅素構建其穩定型滴眼液，但是通過實驗進行比較發現，本發明人的構建楊梅素滴眼液的技術如簡單應用到黃芪甲苷滴眼液，發現構建的黃芪甲苷滴眼液的水溶液穩定性差，溶解的黃芪甲苷容易從膠束中滲漏出來，達不到滴眼液的穩定性的要求，具體原因尚在研究分析當中。目前黃芪甲苷仍未有好技術和方法解決其眼科臨床應用。