[發明專利]一組嘧啶類衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201810282187.7
• 申請日: 2018-03-29
• 公開（公告）號: CN108299312B
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發明（設計）人: 闞全程;田鑫;張曉堅;楊志衡;杜玥;程偉彥;袁永亮;王素華
• 申請（專利權）人: 鄭州大學第一附屬醫院
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48;C07D401/06;C07D401/12;A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104
• 代理人: 時立新;張麗

本發明涉及通式（I）所示的含有嘧啶骨架的化合物、或其藥學上可接受的鹽或前體物，其中，取代基R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、X和n具有在說明書中給出的含義。本發明還提供了上述的嘧啶類衍生物、或其藥學上可接受的鹽或前體物在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明提供了上述嘧啶類衍生物的藥理活性實驗，檢測了其對CDK4/6酶的抑制活性，試驗結果表明，部分化合物對CDK4/6激酶有較好的抑制活性，具有重要的進一步研究價值。（I）。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一組嘧啶類衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

惡性腫瘤是威脅人類健康的重要疾病，如今惡性腫瘤仍然是繼心血管疾病之后死亡率第二高的疾病。根據國際癌癥研究中心的報告，惡性腫瘤患者的數量正以每年3％-5％的速率遞增，預計到2020年，全球將會有2000萬癌癥新發病例，死亡人數將達到1200萬。在過去的30年中，惡性腫瘤死亡率顯著上升，已成為我國城鄉居民的頭號死因。近年來，癌癥的發生趨勢更加嚴峻，因罹患惡性腫瘤發生死亡的患者比例增長迅速。

細胞周期是細胞生命活動的重要部分。20世紀70年代后諾貝爾生理學醫學獎獲得者研究發現了細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases CDK)和細胞蛋白(cyclins)在細胞周期調控中的重要作用。隨著CDK在細胞周期調控中的核心地位被確定，CDK抑制劑已經成為當前抗腫瘤藥物的研究熱點。

CDK1在口腔癌、食管癌、宮頸癌和乳腺癌中有診斷作用；CDK2的表達或活化也可用于預測口腔癌、乳腺癌和卵巢癌；CDK4的異常表達是口腔癌、卵巢癌、膀胱癌和子宮內膜癌的判斷標準之一；CDK5、CDK6和CDK7的表達分別與肺癌、口腔癌和乳腺癌的惡變程度有關；CDK11是一種具有高度同源性且含有PITSLRE基因序列的CDKs，目前已發現有20余種亞型，其在食管癌、胃癌、宮頸癌、多發性骨髓瘤、結腸癌等惡性腫瘤中高表達且發揮重要的作用。

2015年2月FDA批準了第一個CDK4類抑制劑Palbociclib上市，和來曲唑聯合用于治療ER⁺/HER2^-絕經后晚期乳腺癌，Ribociclib、Abemaciclib也于2017年被批準上市。以CDK為靶點設計腫瘤治療藥物已經成為研究熱點，選擇性抑制該類靶點的抑制劑具有廣泛的研究和應用價值。

發明內容

本發明目的在于克服現有技術缺陷，提供一組嘧啶類衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一組嘧啶類衍生物、或其藥學上可接受的鹽或前體物，其結構如通式(I)所示：

式中：

R₁和R₂相同或不同，分別獨立地選自氫、C1-C4的直鏈或支鏈烷基、C1-C4烷基的酯基，C3-C7的環烷基、6-10元芳基、C1-C4烷基取代的6-10元芳基、5-10元雜芳基、C1-C4烷基取代的5-10元雜芳基、5-10元飽和或部分飽和的雜環基、或C1-C4烷基取代的5-10元飽和或部分飽和的雜環基，所述雜芳基、雜環基中包含有1-3個選自N、O和S的雜原子，當R₁或R₂為上述環烷基、芳基、雜芳基或雜環基時，可被R₁₁取代；或R₁和R₂與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元飽和或部分飽和的雜環基，所述雜環基除與R₁和R₂連接的氮原子外，含有0-4個選自N、O和S的雜原子，當R₁和R₂組成上述飽和或部分飽和的雜環基時，可被R₁₁取代；