[發明專利]一類ADT-OH類H2S供體與吳茱萸堿拼合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201810280975.2
• 申請日: 2018-04-02
• 公開（公告）號: CN108191866B
• 公開（公告）日: 2019-07-26
• 發明（設計）人: 李達翃;華會明;李占林;胡旭;臧凌鶴;廖嘉穗;王悅婷
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;A61K31/519;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

本發明涉及天然藥物及藥物化學領域，涉及吳茱萸堿的N?13位點進行修飾的衍生物。具體涉及這些N?13位ADT?OH類H₂S供體取代的吳茱萸堿衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用。本發明所述的ADT?OH類H₂S供體吳茱萸堿衍生物及其藥學上可接受的鹽結構如下通式I所示，其中，n如權利要求書和說明書所述。

技術領域

本發明涉及天然藥物及藥物化學領域，涉及吳茱萸堿的N-13位點進行修飾的衍生物，具體涉及這些N-13位ADT-OH類H₂S供體取代的吳茱萸堿衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

吳茱萸堿(evodiamine)是從蕓香科吳茱萸屬(Euodia)植物中分離得到的吲哚喹唑酮類生物堿化合物。吳茱萸堿是一種淡黃色針狀結晶，不溶于水，易溶于二氯甲烷、氯仿，可溶于甲醇、乙酸乙酯等有機溶劑。對多種腫瘤細胞均有抑制作用。吳茱萸堿具有抗腫瘤細胞增殖、抑制腫瘤細胞微管的形成與侵襲，誘導腫瘤細胞凋亡與壞死，增強細胞自噬，是良好的拓撲異構酶抑制劑。研究表明，吳茱萸堿對宮頸癌細胞、人白血病細胞、肝癌細胞、黑色素瘤細胞、胃癌細胞、結腸癌細胞等均有一定的抑制作用，其藥理活性研究也十分深入，對吳茱萸堿抗腫瘤作用機制的研究也逐漸成為熱點。其作用機制可能是抑制PI3K/Akt/caspase、 Fas-L/NF-κB信號通路等。隨著對吳茱萸堿藥理作用研究的深入，吳茱萸堿引起了國內外科學家的極大興趣，開展了對吳茱萸堿衍生物的合成工作。目的是獲得活性更好、毒性更低、性質更穩定、選擇性更好的抗腫瘤候選化合物。與提取分離、作用機制方面的報道相比，關于吳茱萸堿結構修飾與改造、衍生物合成等藥物化學方面的報道較少。

H₂S作為一種新的氣體遞質，在體內具有廣泛的藥理活性，尤其是在腫瘤發生、發展和死亡中的作用已成為腫瘤生物學研究的熱點之一。但是由于其在體內釋放不宜被控制和具有較高的毒性，所以不能直接應用于臨床研究。因此，可以用H₂S供體來代替H₂S進行抗腫瘤方面的研究，因為H₂S供體能緩慢釋放H₂S，調控其在體內的濃度，達到抗腫瘤的效果，減少對正常細胞的殺傷。H₂S供體型抗腫瘤藥物一般是指H₂S供體通過連接基團與現有的抗腫瘤藥物(或活性基團)結合。5-對羥基苯基-3H-1,2-二硫雜環戊烯-3-硫酮(ADT-OH)是一類重要的H₂S緩釋供體，通過阻滯細胞周期對多種腫瘤細胞具有明顯的抑制效應，并對神經細胞有一定的保護作用。

本發明以吳茱萸堿為先導化合物，利用拼合原理，選擇能夠產生高濃度H₂S的H₂S緩釋供體ADT-OH，將其通過連接基團連接到其分子結構的13-N位上，設計并合成了通式為I的H₂S供體吳茱萸堿衍生物。

發明內容

本發明要解決的技術問題是尋找抗腫瘤活性好的H₂S供體吳茱萸堿衍生物，并進一步提供一種治療腫瘤及其它疾病或病癥的藥物組合物。

為解決上述技術問題，本發明提供如下技術方案：

通式I為所示ADT-OH類H₂S供體吳茱萸堿衍生物及其藥學上可接受的鹽：

其中，n為1-12的整數；

進一步地，n為1-6的整數；

更進一步地，n為1-4的整數；

優選地，n為1、3或4。

本發明通式I的衍生物可用下列方法制備得到：