[發明專利]一種奧拉西坦的制備方法

有效

• 申請號: 201810279999.6
• 申請日: 2018-04-03
• 公開（公告）號: CN108484470B
• 公開（公告）日: 2019-08-27
• 發明（設計）人: 羅曼
• 申請（專利權）人: 北京六盛合醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物化學技術領域。具體涉及一種奧拉西坦的制備方法，將奧拉西坦粗品，在充氮氣的水中，加熱至溶解后，通過梯度降溫，得到的固體，加入有機溶劑，過濾，濾液回收有機溶劑后濃縮，得到奧拉西坦。根據本發明制備的奧拉西坦純度高，按高效液相色譜法測定奧拉西坦純度時，奧拉西坦的純度不低于99.6％。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域。具體涉及一種奧拉西坦的制備方法。

背景技術

奧拉西坦(Oxiracetam)，化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是一種羥基氨基丁酸(GABOB)的環狀衍生物，為新一代腦代謝改善藥，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障對特異性中樞神經道路有刺激作用，改善智力和記憶，臨床上主要適用于治療健忘癥、老年性癡呆、血管性癡呆等。其結構式如下：

奧拉西坦由意大利史克比切姆于1974合成，并于1987年在意人利上市。國內奧拉西坦自1998年上市以來得到了廣泛的應用，膠囊劑、注射劑(小水針)等品種。已公開的制備方法較多，例如，US4824861，JP62026267，US5276164，US4118396，化學工程與裝備，2010，(12)：71；四川生理科學雜志，2010，32(3)：108等等。

申請號為201410321549.0的中國發明專利公開了一種奧拉西坦化合物及其藥物組合物。該發明制得的奧拉西坦化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射在2θ為12.2°、14.4°、18.1°、19.6°、20.0°、21.8°、22.7°、24.6°、25.1°處顯示有特征峰。該化合物制備過程中使用了高壓設備，并且使用對環境不友好的甲苯作為溶劑進行結晶，工藝比較復雜。申請號為201310328754.5的中國發明專利公開了一種奧拉西坦晶型及其制備方法。該發明以水溶液為溶劑對奧拉西坦進行溶解并濃縮后降溫結晶，避免使用了有機溶劑。但該發明在結晶過程中使用了攪拌析晶的方式，由于槳葉對溶液中晶體成核的影響，會造成晶粒過小、結構不穩定等缺陷。

因此，研究開發新的奧拉西坦的制備方法，具有重要意義。

發明內容

基于上述原因，申請人經過多次創造性試驗，得到一種新的奧拉西坦的制備方法，該方法以奧拉西坦粗品為原料，采用梯度降溫方法以及加入L-谷氨酸的制備方法，得到奧拉西坦，本發明得到的奧拉西坦雜質和含量變化小，穩定性高，具有很好的流動性，可以作為注射劑原料使用。

本發明提供的制備方法所針對的奧拉西坦粗品是目前已知的合成方法所制得的奧拉西坦粗品或者市售的或者進口的奧拉西坦粗品，以下統稱為奧拉西坦粗品，一般而言，奧拉西坦粗品的純度低于98％，甚至低于92％。

本發明人在仔細分析現有技術的基礎上，通過大量創造性篩選實驗，發現上述文獻以及一般的純化分離方法難于高產率地獲得高純度的奧拉西坦，而其他各種分離純化方法以及多種條件參數又可能存在多種多樣的組合性和不可預測性。本發明人經過長期認真的研究，經過組合應用特定的方法并優化參數后，意外發現了一種包括如下處理步驟的奧拉西坦的方法。

具體而言，本發明提供了：

一種奧拉西坦的制備方法：奧拉西坦粗品，在充氮氣的水中，加熱至溶解后，通過梯度降溫，得到的固體，加入有機溶劑，過濾，濾液回收有機溶劑后濃縮，得到奧拉西坦。

所述的有機溶劑選自：二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿、異丙醇、丙酮。

所述的有機溶劑為二氯甲烷與丙酮。

所述的有機溶劑為二氯甲烷與丙酮重量比為：1-5:1。

所述的有機溶劑為二氯甲烷與丙酮重量比為：1-3:1。