[發(fā)明專利]一種醫(yī)藥中間體2;4;5-三甲氧基苯甲酸的合成方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201810279852.7 | 申請日： | 2018-04-01 |
| 公開（公告）號： | CN108383712A | 公開（公告）日： | 2018-08-10 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 不公告發(fā)明人 | 申請（專利權(quán)）人： | 新沂市中諾新材料科技有限公司 |
| 主分類號： | C07C51/285 | 分類號： | C07C51/285;C07C65/21;C07C45/29;C07C47/575;B01J29/03;B01J29/04;B01J37/34 |
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| 地址： | 221400 江蘇省徐*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 三甲氧基苯甲酸 醫(yī)藥中間體 合成 三甲氧基苯甲醛 三維骨架結(jié)構(gòu) 正硅酸四乙酯 三甲氧基苯 超聲處理 催化活性 催化效果 沸石粉末 骨架取代 過氧化氫 合成反應(yīng) 混合堿液 金屬離子 三氯氧磷 氧化反應(yīng) 苯甲醛 硝酸鋁 硝酸鎳 硝酸銀 氧化鋯 短鏈 改性 乙腈 催化劑 | ||
本發(fā)明公開了一種醫(yī)藥中間體2,4,5?三甲氧基苯甲酸的合成方法，1,2,4?三甲氧基苯、DMF、三氯氧磷、2,4,5?三甲氧基苯甲醛、硝酸銀、乙腈、過氧化氫、氧化鋯和MCM?41為主要原料，采用正硅酸四乙酯TEOS對MCM?41沸石粉末進行短鏈改性，并在混合堿液中進行超聲處理，硝酸鎳和硝酸鋁的金屬離子骨架取代，形成具有催化活性和獨特的空間三維骨架結(jié)構(gòu)，本發(fā)明使用的中間體催化劑克服了傳統(tǒng)苯甲醛的氧化反應(yīng)劇烈?guī)淼漠a(chǎn)物復雜、產(chǎn)物完全純化困難等缺點，對2,4,5?三甲氧基苯甲酸合成反應(yīng)具有優(yōu)異的催化效果。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的合成方法,屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
目前胃腸動力障礙被認為是功能性消化不良的主要病因，因此促胃腸動力藥是目前治療FD的主要藥物。常用的促胃腸動力藥有多巴胺受體拮抗劑甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利、左舒必利，5-HT4受體激動劑莫沙必利、西沙必利和胃動素受體激動劑，以及乙酰膽酯酶（AChE）抑制劑阿考替胺等。其中阿考替胺是一種新型的、全球第一個獲批的FD治療藥物，2,4,5-三甲氧基苯甲酸是其重要的醫(yī)藥合成中間，性狀為白色固體，中文別名為扁桃酸、苦杏仁酸等，英文名為2,4,5-trimethoxybenzoicacid，合成過程中氧化劑仍是芳香醛轉(zhuǎn)化為芳香酸的有效物質(zhì)，傳統(tǒng)上主要選用重金屬鹽（如重鉻酸鉀、吡啶鉻酸鹽等）及過酸等作為氧化劑來實現(xiàn)的。但其不僅反應(yīng)條件劇烈，氧化劑價格昂貴，且存在后處理復雜、產(chǎn)物完全純化困難等缺點，同時還會造成環(huán)境污染，因此，需要尋找一條較為理想的制備對甲基苯甲酸的途徑，為對甲基苯甲酸的工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種醫(yī)藥中間體2,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法，該方法在優(yōu)化條件下能催化2,4,5-三甲氧基苯甲醛氧化反應(yīng),具有較高的產(chǎn)物收率。
1、一種醫(yī)藥中間體2,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法，其特征在于該方法包括以下步驟：
步驟1、向反應(yīng)瓶中依次加入4.42g1,2,4-三甲氧基苯、10mlDMF，冰水浴，控制溫度10℃，向溶液中滴加含1.47g三氯氧磷的DMF溶液，滴加完畢，混合液加熱到60℃攪拌1h；
步驟2、通過TLC中控反應(yīng)，若反應(yīng)完全，反應(yīng)液傾入30ml冷水中，滴加30%氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH=7，降溫5℃，析晶30min，過濾，洗滌，得2,4,5-三甲氧基苯甲醛；
步驟3、向反應(yīng)瓶中依次加入5g2,4,5-三甲氧基苯甲醛、1.5gZrO2/MCM-41納米催化劑、10mol%的硝酸銀和50ml乙腈，室溫下滴加8.7g30%的過氧化氫溶液滴加完畢，反應(yīng)體系加熱到50℃，反應(yīng)3h；
步驟4、反應(yīng)完畢，反應(yīng)液加入到50ml10%的冷堿液中攪拌，過濾不溶的物質(zhì)，濾液用濃硫酸調(diào)節(jié)pH=3.5，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并有機相，飽和氯化鈉洗滌一次，用硫酸鎂干燥，濃縮，用苯和石油醚重結(jié)晶，得白色晶體產(chǎn)物2,4,5-三甲氧基苯甲酸。
所述的ZrO2/MCM-41納米催化劑制備方法如下：
步驟1、50gMCM-41沸石粉末,在500℃下活化,分散到的50ml乙醇中,球磨之后將活化沸石和乙醇的混合物轉(zhuǎn)移到裝有20ml氨水的的三口燒瓶中,將溫度升高到60℃,加熱1h,然后加入的10ml的TEOS，繼續(xù)攪拌6min，將得到的漿料過濾,用乙醇洗滌3次,最后得到短鏈改性劑改性的MCM-41濾餅；
步驟2、將0.8molZrO2加入到氫氧化鈉1.5mol和無水碳酸鈉1.2mol的混合堿溶液里超聲30min，上述混合溶液在室溫劇烈攪拌下加入50mL到含有硝酸鎳0.75mol和硝酸鋁0.25mol的鹽溶液中得到懸浮液；
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