[發(fā)明專利]一種瑞戈非尼化合物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810277526.2
• 申請日: 2018-03-31
• 公開（公告）號: CN108329260A
• 公開（公告）日: 2018-07-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉振騰;侯俊凱;范雪珍;楊濤濤
• 申請（專利權(quán)）人: 山東羅欣藥業(yè)集團恒欣藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種瑞戈非尼化合物的制備方法。本發(fā)明采用4?氨基?3?氟苯酚與化合物Ⅲ反應(yīng)制得化合物Ⅳ，所得的化合物Ⅳ再與化合物Ⅴ、異丁酰乙酸甲酯反應(yīng)得終產(chǎn)品瑞戈非尼(Ⅰ)。該反應(yīng)工藝路線簡單，總收率高，反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物的合成領(lǐng)域，具體涉及抗腫瘤藥物瑞戈非尼化合物的制備方法。

背景技術(shù)

瑞戈非尼是由德國拜耳公司研發(fā)的一種具口服活性的新型二苯脲類廣譜激酶抑制劑，通過抑制促進腫瘤組織生長的多種酶(包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FGFR1和c-KIT等)，進而起到抑制腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖的作用。

瑞戈非尼的化學名稱為4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，具體結(jié)構(gòu)如下：

目前關(guān)于瑞戈非尼合成路線報道情況如下：

1、“瑞戈非尼的合成工藝改進的研究(蘇鵬，袁晨歡，王德才等)”報道：

該反應(yīng)路線步驟繁瑣，且最后一步異氰酸酯化合物存在穩(wěn)定性差，容易生成對稱脲副產(chǎn)物，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2、專利WO2011128261報道合成路線:

該方法為了解決現(xiàn)有技術(shù)中4-氨基-3-氟苯酚中氧原子的親核性差的問題，將4-氨基-3-氟苯酚制備成相應(yīng)的亞胺類中間體，然后該亞胺類中間體再與[4-氯(2-吡啶基)]-N-甲基-甲酰胺(7)反應(yīng)，增強了4-氨基-3-氟苯酚中氧原子的親核性，選擇性增強，使得主要產(chǎn)物為醚類化合物8b，但是反應(yīng)操作和后處理過程都比較繁瑣。并且最后一步仍然采用異氰酸酯化合物參與反應(yīng)，不利用工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種新的瑞戈非尼化合物制備方法，該制備方法工藝路線簡單，反應(yīng)條件溫和，總收率高，副產(chǎn)物少，環(huán)境友好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明合成路線如下：

一種瑞戈非尼化合物的制備方法，其特征在于所述制備方法包括如下步驟：a、4-氨基-3-氟苯酚與化合物Ⅲ在碘化鉀、堿、相轉(zhuǎn)移催化劑條件下反應(yīng)制得化合物Ⅳ；

b、化合物Ⅳ與化合物Ⅴ、異丁酰乙酸甲酯反應(yīng)得終產(chǎn)品瑞戈非尼(Ⅰ)。

其中，步驟a中所使用的相轉(zhuǎn)移催化劑為四乙基溴化銨、十六烷基三甲基氯化銨或三乙基芐基氯化銨，進一步優(yōu)選三乙基芐基氯化銨，相轉(zhuǎn)移催化劑摩爾用量為化合物Ⅱ的1-2倍；化合物Ⅱ與化合物Ⅲ的摩爾配比為1:1-2；所使用的堿為氫氧化鈉，4-氨基-3-氟苯酚與堿的摩爾比為1:1-2；碘化鉀的摩爾用量為化合物Ⅱ摩爾用量1-1.5倍，優(yōu)選的摩爾用量為1.5倍。

步驟b中所述的化合物Ⅳ、化合物Ⅴ、異丁酰乙酸甲酯摩爾比為1:1:1-2；反應(yīng)溫度為100-140℃，優(yōu)選100-120℃；反應(yīng)時間為3-4h。

本發(fā)明關(guān)于瑞戈非尼化合物的制備方法，取得以下有益效果：

(1)步驟a采用4-氨基-3-氟苯酚與化合物Ⅲ反應(yīng)，提高了醚化反應(yīng)收率，并利用相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)使反應(yīng)在水溶液中進行，達到了清潔生產(chǎn)的目的。

(2)該工藝反應(yīng)路線簡單，條件溫和，容易操作，產(chǎn)品總收率高，副產(chǎn)物少，環(huán)境污染少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容作進一步詳細的說明，但并不因此而限定本發(fā)明的內(nèi)容。