[發明專利]一種提高藥物溶解性的環糊精-金屬有機骨架組合物

在審

• 申請號: 201810274282.2
• 申請日: 2018-03-29
• 公開（公告）號: CN110314241A
• 公開（公告）日: 2019-10-11
• 發明（設計）人: 張繼穩;伍麗;何遠志;王彩芬;張國慶;郭濤;張維;張柳
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/40;A61K47/02;A61K31/41;A61K31/4245;A61P9/12
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;徐迅

本發明公開了一種提高藥物溶解性的環糊精?金屬有機骨架組合物，包含：(a)環糊精?金屬有機骨架材料；以及(b)負載于所述骨架材料或與其混合的藥物，所述藥物為沙坦類藥物。本發明的組合物，將沙坦類藥物負載于環糊精?金屬有機骨架材料或與其混合，能顯著提高沙坦類藥物在水中的溶解度和溶解速率，解決沙坦類藥物溶解性差、口服生物利用度低的問題，制備組合物所用原料和溶劑廉價易得，步驟簡單，利于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種提高藥物溶解性的環糊精-金屬有機骨架組合物。

背景技術

高血壓是最常見的心血管疾病之一，不僅直接危害健康，還加速動脈粥樣硬化的過程，血壓升高是中國人群腦卒中、冠心病、心力衰竭和腎臟疾病的主要危險因素。我國心、腦血管疾病的發生和死亡人數在不斷上升，其中死亡人數占我國總死亡率已達40％，高血壓已經成為危害健康的普遍問題。

“沙坦”類藥物即血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類抗高血壓藥物，問世10年多來,因其降壓作用明顯，耐受性好，尤其臨床試驗和循證證據表明其具有對心血管疾病的獨特療效和保護作用，已成為臨床最普遍的抗高血壓藥物之一，引起臨床普遍關注，且長期應用后干咳、停藥反跳及體位性低血壓等不良反應發生率低，已被WHO多個治療指南推薦為伴有心血管疾病和蛋白尿的高血壓患者的一線降壓藥。沙坦類藥物多為BCSⅡ類藥物，在水中溶解性差，導致沙坦類藥物口服生物利用度低。為了提高沙坦類藥物口服生物利用度，必須提高沙坦類藥物的溶解性。

纈沙坦是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類抗高血壓藥物，問世10年多來,因其降壓作用明顯，耐受性好，尤其臨床試驗和循證證據表明其具有對心血管疾病的獨特療效和保護作用，已成為臨床最普遍的抗高血壓藥物之一，已引起臨床普遍關注，且長期應用后干咳、停藥反跳及體位性低血壓等不良反應發生率低，已被WHO多個治療指南推薦為伴有心血管疾病和蛋白尿的高血壓患者的一線降壓藥。纈沙坦為BCSⅡ類藥物，在水中溶解性差，導致纈沙坦口服生物利用度低。為了提高纈沙坦口服生物利用度，必須提高纈沙坦藥物的溶解性。

發明內容

本發明的目的在于提供一種提高藥物溶解性的環糊精-金屬有機骨架組合物。

在本發明的第一方面，提供了一種藥物環糊精-金屬有機骨架組合物，包含：(a)環糊精-金屬有機骨架材料；以及(b)負載于所述骨架材料或與其混合的藥物，其中，所述藥物為沙坦類藥物。

在另一優選例中，所述沙坦類藥物為奧美沙坦酯、奧美沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦鉀、氯沙坦、坎地沙坦酯、坎地沙坦、依普沙坦、阿齊沙坦或兩種以上的組合物。

在另一優選例中，所述沙坦類藥物的分子量為350-650。

在另一優選例中，所述沙坦類藥物的分子量為400-500。

本發明中，藥物以兩種方式負載于所述骨架材料：雙環糊精分子對藥物分子的包合；以及藥物在環糊精-金屬有機骨架中間大空腔中形成納米團簇。

在另一優選例中，所述環糊精-金屬有機骨架材料中的金屬離子選自下組：Li⁺、Na⁺、K⁺、Rb⁺、Cs⁺、Mg²⁺、Cd²⁺、Sn²⁺、Ag⁺、Yb⁺、Ba²⁺、Sr²⁺、Ca²⁺、Pb²⁺、La³⁺。

在另一優選例中，金屬離子為Ca²⁺、Na⁺或K⁺，進一步優選K⁺。