[發(fā)明專利]PD-1/PD-L1信號通路抑制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810273627.2
• 申請日: 2018-03-29
• 公開（公告）號: CN108530537B
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 羅龍龍;陳國江;馮健男;喬春霞;李新穎;肖鶴;呂忠霖;沈倍奮
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫(yī)學研究院
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/395;A61P35/00;A61P35/02;G01N33/68;G01N33/574
• 代理公司: 北京中譽威圣知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11279
• 代理人: 朱萍;孟祥斌

本發(fā)明公開了一種PD?1/PD?L1信號通路抑制劑，所述抑制劑是針對PD?1的單克隆抗體，其中重鏈的可變結(jié)構(gòu)域包含SEQ ID NO:1中給出的CDR?H1的序列、SEQ ID NO:2中給出的CDR?H2的序列和SEQ ID NO:3中給出的CDR?H3的序列，并且輕鏈的可變結(jié)構(gòu)域包含SEQ ID NO:4中給出的CDR?L1的序列、SEQ ID NO:5中給出的CDR?L2的序列和SEQ ID NO:6中給出的CDR?L3的序列。本發(fā)明還擴展至該抑制劑的治療性用途、組合物和用于檢測PD?1的方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于分子免疫學領(lǐng)域，涉及一種PD-1/PD-L1信號通路抑制劑，具體涉及一種針對PD-1的單克隆抗體。

背景技術(shù)

單克隆抗體是由單一B細胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體。抗體庫技術(shù)克服體內(nèi)了免疫耐受和表位優(yōu)勢的限制，是體外獲得單克隆抗體的主要技術(shù)之一。抗體庫技術(shù)受庫容等因素制約，一般很難直接從抗體庫中篩選到高親和力的抗體；在篩選獲得候選抗體后需要進一步進行抗體親和力體外成熟，抗體庫的展示載體有多種，與常用的噬菌體相比，借助哺乳動物細胞展示抗體有諸多優(yōu)勢，如密碼子偏好、完整的翻譯后修飾、合理的蛋白質(zhì)折疊以及高水平的表達量等。然后，受限于轉(zhuǎn)染效率等因素，哺乳動物細胞展示抗體庫的庫容一般較小，不易直接從哺乳動物細胞展示的天然庫中篩選高親和力抗體。

程序性死亡受體-1C Program Death-1,PD-1)是T細胞表面上的一種抑制性共受體，與其配體(Program Death Ligand-1/2,PD-L1/2)結(jié)合，能夠抑制T細胞的活性。PD-1/PD-L1信號通路在維持和調(diào)節(jié)自身免疫耐受中發(fā)揮著重要的作用。在正常的生理狀態(tài)下T細胞低表達PD-1，抗原遞呈細胞表達PD-L1，當T細胞被激活后T細胞表面PD-1表達上調(diào)，并與遞呈細胞表達的PD-L1相互作用，激活PD-1/PD-L1負反饋信號，從而抑制T細胞的過度激活，避免機體受自身免疫系統(tǒng)的攻擊。研究發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1信號通路在腫瘤的免疫逃逸中也發(fā)揮著重要的作用；多種腫瘤細胞表面高表達PD-L1，能夠與T細胞上的PD-1相互作用，抑制T細胞對其攻擊，從而形成了腫瘤細胞的免疫逃逸；阻斷PD-1/PD-L1信號通路，能夠恢復(fù)T細胞對腫瘤的免疫殺傷作用。因此PD-1，PD-L1己成為治療腫瘤的新靶點，目前國外已上市的抗PD-1抗體藥物是百時美施寶貴的Nivolumab、默沙東的Keytruda。但是由于進口大分子藥物對于病人來說需要花費高昂的費用，因此，研發(fā)新的抗PD-L1單克隆抗體，減少病人負擔，降低治療費用是一個亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種PD-1/PD-L1信號通路抑制劑，所述PD-1/PD-L1信號通路抑制劑是PD-1特異性抗體。在本發(fā)明的具體實施方案中，所述PD-1/PD-L1信號通路抑制劑是PD-1特異性單克隆抗體。所述PD-1/PD-L1信號通路抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)PD-1參與的免疫抑制狀態(tài)，治療免疫障礙。基于此，本發(fā)明還公開了一種用于免疫障礙的治療方法。

本發(fā)明的PD-1/PD-L1信號通路抑制劑包括：

(1)SEQ ID NO:1所示的重鏈CDR1、SEQ ID NO:2所示的重鏈CDR2、SEQ ID NO:3所示的重鏈CDR3；和/或

(2)SEQ ID NO:4所示的輕鏈CDR1、SEQ ID NO:5所示的輕鏈CDR2、SEQ ID NO:6所示的輕鏈CDR3。

作為本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明的CFH抑制劑包括：

(1)重鏈可變區(qū)，所述重鏈可變區(qū)具有SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列；和/或

(2)輕鏈可變區(qū)，所述輕鏈可變區(qū)具有SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列。

為了方便解釋以下抑制劑的功能變體，將上面所述的PD-1/PD-L1信號通路抑制劑稱之為親代抑制劑。