[發(fā)明專利]針對PD-1的單克隆抗體及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810273623.4
• 申請日: 2018-03-29
• 公開（公告）號: CN108546297B
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 羅龍龍;陳國江;馮健男;喬春霞;李新穎;肖鶴;呂忠霖;沈倍奮
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫(yī)學研究院
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;C12N15/85;A61K39/395;A61K47/68;A61P37/02;A61P35/00
• 代理公司: 北京中譽威圣知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11279
• 代理人: 朱萍;孟祥斌

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種針對PD?1的單克隆抗體及其用途。具體地，本發(fā)明的單克隆抗體的重鏈可變區(qū)包括氨基酸序列為SEQ ID NO.1?3的CDR；和/或本發(fā)明的單克隆抗體的輕鏈可變區(qū)包括氨基酸序列為SEQ ID NO.4?6的CDR。本發(fā)明的單克隆抗體能夠很好地與PD?1特異性結(jié)合，特異性解除PD?1對機體免疫抑制。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種針對PD-1的單克隆抗體及其應用。

背景技術(shù)

跨膜受體PD-1(programmed cell death 1，程序性細胞死亡因子1)是CD28基因家族成員之一，在活化的T細胞、B細胞及骨髓系細胞都有表達。PD-1的配體PD-L1和PD-L2均屬于B7超家族，其中PD-L1多種細胞都有表達，包括T細胞、B細胞以及內(nèi)皮細胞和上皮細胞，PD-L2則僅表達于抗原呈遞細胞如樹突狀細胞和巨噬細胞。

T細胞對清除病毒感染起著非常重要的作用，但T細胞抗病毒反應通常與免疫病理相關(guān)。PD-1在負調(diào)節(jié)T細胞的活化過程中起著非常重要的作用，PD-1介導的對T細胞負調(diào)節(jié)作用可減少促感染過程引起的組織損傷，但是阻斷或抑制PD-1的負調(diào)節(jié)作用可導致自身免疫性疾病，例如PD-1基因敲除小鼠更能有效的清楚胰腺病毒感染，但是卻導致了更嚴重的肝臟損傷。另外，高表達PD-1的腫瘤伴隨著很難被檢測到的癌癥。一種實施有效的方法是通過體內(nèi)注射抗體對PD-1的表達進行調(diào)控。

由于PD-1抗體的廣譜抗腫瘤前景和驚人的藥效，業(yè)界普遍認為針對PD-1通路的抗體將帶來治療多種腫瘤治療的突破性的進展；用于治療非小細胞性肺癌，腎細胞癌，卵巢癌，黑色素瘤，白血病以及貧血病。在2012年和2013年的美國癌癥協(xié)會(AACR)年會以及美國臨床腫瘤協(xié)會(ASCO)年會上揭曉的前所未有的臨床藥效數(shù)據(jù)后，抗PD-1抗體已成為全球制藥行業(yè)最炙手可熱的在研新藥靶點。目前國外已上市的抗PD-1抗體藥物是百時美施寶貴的Nivolumab、默沙東的Keytruda。但是由于進口大分子藥物對于病人來說需要花費高昂的費用，因此，研發(fā)新的抗PD-L1單克隆抗體，減少病人負擔，降低治療費用是一個亟待解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供一種安全的、高效的且特異性的針對PD-1的單克隆抗體，并揭示其示其可變區(qū)序列，更具體為其互補決定區(qū)(CDR)序列。

本發(fā)明的目的之二在于提供上述單克隆抗體的結(jié)合物、偶聯(lián)物、試劑盒或藥物組合物。

本發(fā)明的目的之三在于提供上述單克隆抗體的應用。

根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了一種針對PD-1的單克隆抗體，所述單克隆抗體具有重鏈可變區(qū)和/或輕鏈可變區(qū)：

所述重鏈可變區(qū)包括CDR1、CDR2、CDR3；

重鏈可變區(qū)CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示；或者經(jīng)取代、缺失或添加一個或多個氨基酸；或與SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列至少有80％同源性的、且功能相同或相似的氨基酸序列；

重鏈可變區(qū)CDR2的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示；或者經(jīng)取代、缺失或添加一個或多個氨基酸；或與SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列至少有80％同源性的、且功能相同或相似的氨基酸序列；

重鏈可變區(qū)CDR3的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示；或者經(jīng)取代、缺失或添加一個或多個氨基酸；或與SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列至少有80％同源性的、且功能相同或相似的氨基酸序列；

所述輕鏈可變區(qū)包括CDR1、CDR2、CDR3；

輕鏈可變區(qū)CDR1的氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示；或者經(jīng)取代、缺失或添加一個或多個氨基酸；或與SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列至少有80％同源性的、且功能相同或相似的氨基酸序列；