[發明專利]包含利伐沙班的固體藥物及其制備方法

在審

• 申請號: 201810273217.8
• 申請日: 2018-03-29
• 公開（公告）號: CN108371655A
• 公開（公告）日: 2018-08-07
• 發明（設計）人: 朱秉琳;蘭潔;譚明國
• 申請（專利權）人: 重慶華邦制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/5377;A61K47/38;A61K47/10;A61K47/26;A61K47/20;A61P7/02
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所 11308
• 代理人: 黎昌莉

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種包含利伐沙班的固體藥物及其制備方法。包含利伐沙班的固體藥物組合物含有利伐沙班、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和藥學上可以接受的輔料；該組合物組成簡單，均為常用輔料，價格便宜，節約了產品生產成本；本發明還提供了利用該組合物制備利伐沙班固體藥物的方法，該方法制備工藝簡單，易于實現規模化生產。本發明有效解決了利伐沙班片體外溶出困難的問題，所制得片劑溶出行為與原研制劑相似；打破了進口產品的壟斷，獲得了價格相對便宜的國內制劑，真正實現了質優價廉。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種包含利伐沙班的固體藥物及其制備方法。

背景技術

利伐沙班，英文名Rivaroxaban，化學名稱為5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺，分子式C₁₉H₁₈ClN₃O₅S，分子量435.89，CAS號366789-02-8，結構式如下：

利伐沙班是一種無味、無吸濕性的白色至微黃色粉末，在水、乙醇、異丙醇或正己烷中幾乎不溶，在丙酮、乙腈或冰醋酸中微溶，在二甲基乙酰胺中溶解，在二甲亞砜中易溶，在水及含水介質中幾乎不溶。

利伐沙班片在臨床上是一種可口腔給藥的凝血因子Xa的低分子量抑制劑，最早由拜耳和強生公司研發，其適應癥為：(1)用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成(VTE)；(2)用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT)，降低急性DVT后DVT復發和肺栓塞(PE)的風險；(3)用于具有一種或多種危險因素(例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發作病史)的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風險。利伐沙班片于2008年首次在加拿大上市，2011年在美國上市，隨后在歐盟、日本等全球多個國家上市，國內于2009年正式批準上市。

在生物藥劑學分類中，FDA相關資料及EMA相關資料均明確披露了利伐沙班是屬于BCS分類II的藥物(即低溶解、高滲透)，溶解性差成為其體外溶出和體內吸收的限制性因素，為盡可能的提高利伐沙班的體外溶出和體內生物利用度，研究者們進行了各種嘗試和研究。

原研廠家專利CN1886120B披露，為盡可能改善利伐沙班片在體內的吸收性能、提高其生物利用度，將微粉化的原料藥懸浮于溶有表面活性劑和粘合劑的水溶液中進行親水化處理，然后將該懸浮液作為顆?；后w噴霧到其他混合輔料中進行流化床制粒，得到了快速釋放及生物利用度顯著提高的利伐沙班片劑。但該專利中制備工藝相對復雜，對生產設備要求極高，且流化床制粒時間較長，能耗較高。

CN103550165A公開了一種含有含有利伐沙班的快速釋放的口服固體藥物組合物及其制備方法，先將藥學上可接受的輔料通過濕法制粒得到不含活性成分的空白顆粒，再將空白顆粒與利伐沙班及其他藥學上可接受的添加劑混合制成口服固體制劑，能有效的提高利伐沙班的溶出速率。但微粉化后的利伐沙班流動性極差，且與空白顆粒粒度差異大，混合均勻度難以達到要求，產業化困難。

WO2010146179A2將微粉化的利伐沙班與輔料共研磨、熱熔擠出、干法制粒技術制備口服固體制劑，其溶出速率有明顯提高，但該工藝較為復雜，能耗偏高，不利用產業化。

CN103705520A采用濕法粉碎的方法將利伐沙班粉碎至粒徑D90小于5μm，并制備成混懸溶液，再將該混懸溶液噴入其他輔料中制粒后壓片，有效的提高了利伐沙班片的溶出速率，但該工藝相對繁瑣，濕法粉碎時間相對較長。