[發明專利]一種阿維巴坦中間異構體的回收方法

有效

• 申請號: 201810272329.1
• 申請日: 2018-03-29
• 公開（公告）號: CN108373442B
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: 葉海偉;周麗萍;陳云華
• 申請（專利權）人: 臺州職業技術學院
• 主分類號: C07D211/78
• 分類號: C07D211/78
• 代理公司: 臺州市方信知識產權代理有限公司 33263
• 代理人: 孫圣貴

本發明涉及一種阿維巴坦中間異構體的回收方法，屬于藥物合成和回收處理技術領域。為了解決現有的回收復雜的問題，提供一種阿維巴坦中間異構體的回收方法包括在弱堿性物質存在下，將(2S，5S)?5?((芐氧基)胺基)哌啶?2?甲酸酯與氨基保護基Boc₂O進行反應生成中間產物；在含鈀催化劑存在下進行催化加氫還原反應；再在氧化劑的作用下進行氧化反應，得到相應的酮類中間產物；在敷酸劑存在下，使式I化合物與芐氧胺基鹽酸鹽進行縮合反應，再脫保護反應，得到最終產物式I化合物。本發明具有高效回收且工藝路線簡單，反應條件溫和對環境污染少的優點。

技術領域

本發明涉及一種阿維巴坦中間異構體的回收方法，屬于藥物合成和回收處理技術領域。

背景技術

阿維巴坦(英文名：Avibactam)是一個可以與酶可逆性共價結合的新型β-內酰胺酶抑制劑。2015年2月，由阿特維斯(Actavis)與阿斯利康(AZN)聯合研發的阿維巴坦與頭孢他啶組成的復方藥物Avycaz獲得美國FDA批準上市，用于治療成人復雜性腹腔內感染(cIAI)及復雜性尿路感染(cUTI)，適用于治療方案有限或無可選治療方案的腎臟感染(腎盂腎炎)患者。阿維巴坦與頭孢洛林、氨曲南等其他復方產品分別處于臨床Ⅱ和Ⅰ期中。

目前，現有技術中公開如國際專利申請(WO2012172368)公開的主要是以保護的焦谷氨酸(2)為原料，經硫葉立德發生開環反應，得中間體3，再與芐氧胺基鹽酸鹽縮合，再經脫Boc保護、環合、還原及草酸成鹽，得到一對非對映異構體混合物6(2S,5R)和6’(2S,5S)，雖然利用成鹽法等精制手段可以分離除去其異構體6’(2S,5S)，再經后續反應得到阿維巴坦，其反應方程式如下：

上述方法由于在將阿維巴坦中間體(S)-5-((芐氧基)亞胺基)哌啶-2-甲酸酯經三乙酰氧基硼氫化鈉還原及草酸成鹽，經過濾后濾液中存在大量的異構體成分(2S，5S)-5-((芐氧基)胺基)哌啶-2-甲酸酯，造成原料的大量損失，在成本和環境負荷等方面存在問題。

又如中國專利申請(公開號：CN107540600A)公開了一種阿維巴坦中間體生產廢液的回收利用方法，包括利用氧化劑氧化阿維巴坦中間體廢液，使5S-芐氧氨基哌啶-2S-甲酸酯和5R-芐氧氨基哌啶-2S-甲酸酯對映異構體氧化轉化為5-芐氧亞氨基哌啶-2S-甲酸酯。其通過直接氧化回收，反應效率低，需經過多次重復處理才能夠達到較高的收率效果，且其NH基團未進行保護，氧化劑如濃硫酸等氧化性強，易產生副產物，影響回收的產物純度質量。

發明內容

本發明針對以上現有技術中存在的缺陷，提供一種阿維巴坦中間異構體的回收方法，解決的問題是如何實現新的高效回收中間異構體(2S,5S)-5-((芐氧基)胺基)哌啶-2-甲酸酯路線且收率高。

本發明的目的通過以下技術方案來實現，一種阿維巴坦中間異構體的回收方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

A、在弱堿性物質存在下，將式Ⅱ化合物(2S，5S)-5-((芐氧基)胺基)哌啶-2-甲酸酯與氨基保護基Boc₂O進行反應生成式Ⅲ化合物；

式Ⅱ化合物中對應的R選自烷基或芳甲基；

B、在含鈀催化劑的存在下，使式Ⅲ化合物進行催化加氫還原反應；反應結束后，在氧化劑的作用下進行氧化反應，得到相應的酮類中間產物式Ⅳ化合物；

C、在敷酸劑存在下，使式Ⅳ化合物與芐氧胺基鹽酸鹽進行縮合反應，再在酸性體系下進行脫保護反應脫除Boc基團，得到最終產物式I化合物；