[發明專利]一種S-碘化丁酰硫代膽堿的合成方法

有效

• 申請號: 201810264919.X
• 申請日: 2018-03-28
• 公開（公告）號: CN108586300B
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發明（設計）人: 寧兆倫;魏庚輝;黃湘川
• 申請（專利權）人: 成都福柯斯醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07C327/30
• 分類號: C07C327/30
• 代理公司: 成都睿道專利代理事務所(普通合伙) 51217
• 代理人: 賀理興

本發明屬于有機合成技術領域，提供了一種S?碘化丁酰硫代膽堿的合成方法。該合成方法包括：(1)酰化反應：以2?叔丁氧羰基氨基乙硫醇為原料與丁酰氯發生酯化反應得到S?2?(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯；(2)脫保護反應：以S?2?(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯為原料在氯化氫存在下解保護得到S?2?氨基丁酰硫醇乙酯鹽酸鹽；(3)甲基化反應：以S?2?氨基丁酰硫醇乙酯鹽酸鹽為原料與甲醛發生還原胺化反應得到S?2?(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯；(4)季胺化反應：以S?2?(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯為原料與碘甲烷反應得到S?碘化丁酰硫代膽堿。該合成方法操作簡單，綠色環保，收率較高，成本較低，適合于大量制備。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種S-碘化丁酰硫代膽堿的合成方法。

背景技術

S-碘化丁酰硫代膽堿(如下式)是一個常用的醫用試劑，主要應用于血漿中假性膽堿酯酶的測定。假性膽堿酯酶存在于血清或血漿中，由肝臟合成，可作用于乙酰膽堿和其他膽堿類化合物。血液中假性膽堿酯酶濃度的數值，是判定慢性肝炎、肝硬化、肝癌，腎臟疾病、脂肪肝、甲亢等疾病的重要臨床數據之一。

目前文獻報道的合成S-碘化丁酰硫代膽堿的方法很少，一般都是如下路線 (ActaChemica Scandinavica 1957,vol.11,537)：

一般是以卡普他明為原料經丁酸酐酰基化得到式(II)，再與碘甲烷反應生成S-碘化丁酰硫代膽堿。由于關鍵原料卡普他明不易得，價格較高，而且在它合成過程中需要用到惡臭的環硫乙烷，對環境極不友好，因此很大程度上限制了該公藝的進一步應用。

總體來說，目前還缺乏一個安全，環保，能夠大量合成S-碘化丁酰硫代膽堿的工藝。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種綠色環保，成本較低，適合于工業化生產的S-碘化丁酰硫代膽堿的合成方法。

為解決上述技術問題，本發明采用如下技術方案，包括：

(1)酰化反應：以2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇為原料與丁酰氯發生酯化反應得到S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯；

(2)脫保護反應：以S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯為原料在氯化氫存在下解保護得到S-2-氨基丁酰硫醇乙酯鹽酸鹽；

(3)甲基化反應：以S-2-氨基丁酰硫醇乙酯鹽酸鹽為原料與甲醛發生還原胺化反應得到S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯；

(4)季胺化反應：以S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯為原料與碘甲烷反應得到S-碘化丁酰硫代膽堿。

本合成方法的反應路線如下所示：

步驟(1)包括：將2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇和三乙胺溶于有機溶劑中，滴加丁酰氯，反應完全后過濾，水洗，濃縮得到S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯；步驟(2)包括：將S-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰硫醇乙酯溶于有機溶劑中，滴入至氯化氫有機溶劑中，反應完全后過濾，干燥得到S-2-氨基丁酰硫醇乙酯鹽酸鹽；步驟(3)包括：將S-2-氨基丁酰硫醇乙酯鹽酸鹽溶于有機溶劑中，分批加入碳酸鈉，滴加甲醛水溶液后再分批加入醋酸硼氫化鈉，反應完畢萃取，水洗，干燥，濃縮得到S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯；步驟(4)包括：將S-2-(二甲氨基)丁酰硫醇乙酯溶于有機溶劑中，滴加碘甲烷，反應完畢過濾，干燥得S- 碘化丁酰硫代膽堿。

其中，步驟(1)中有機溶劑為二氯甲烷，乙酸乙酯，四氫呋喃，乙腈，丙酮或甲基叔丁基醚中的一種。

其中，步驟(1)中2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇與丁酰氯的摩爾比為1:1.2-1.5。