[發明專利]間氨基苯乙炔的制備方法

在審

• 申請號: 201810260122.2
• 申請日: 2018-03-27
• 公開（公告）號: CN108640843A
• 公開（公告）日: 2018-10-12
• 發明（設計）人: 張強;張健葉;黃湧;韓珂珩;韓輝;王雷鋒;周海鵬;丁小妹;大衛·萊斯維
• 申請（專利權）人: 深圳藍新科技有限公司
• 主分類號: C07C209/36
• 分類號: C07C209/36;C07C211/45
• 代理公司: 深圳中一聯合知識產權代理有限公司 44414
• 代理人: 張全文

本發明公開了一種間氨基苯乙炔的制備方法。所述間氨基苯乙炔的制備方法以硝基苯為起點，并以光催化先合成3?硝基苯乙炔，再合成間氨基苯乙炔，從而使得間氨基苯乙炔目標產物的得率，副產物少，成本低，安全環保。

技術領域

本發明屬于有機藥物化學技術領域，具體的說是涉及一種間氨基苯乙炔的制備方法。

背景技術

鹽酸厄洛替尼(化學名稱：N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽)被臨床廣泛用于治療晚期肺癌和胰腺癌。特別是可試用于兩個或兩個以上化療方案失敗的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌的三線治療。

在合成所述鹽酸厄洛替尼的過程中，用到一重要的間氨基苯乙炔中間體。目前合成間氨基苯乙炔主要有以下幾種方法：

方法一:以3-溴苯胺或間硝基碘苯為原料，經Sonogashira偶聯/消除制得，該方法具有反應步驟短的優點，但偶聯時需使用價格昂貴的鈀催化劑，增加生成成本；

方法二:以間硝基肉桂酸或間硝基苯甲醛為原料，經加成、消除、還原制得，該方法反應過程中需使用毒性較大的溴素，不利于工業化應用；

方法三:以3-硝基苯乙酮為原料，經Vilsmeier反應、水解、消除、還原制得；

方法四:以3-硝基苯甲酰氯為原料，經偶聯、重排、消除制得3-硝基苯乙炔。

上述方法三和方法四皆需使用毒性較大的三氯氧磷，且路線步驟長、操作繁瑣，不適合工業生產。因此，目前合成間氨基苯乙炔中間體的方法存在安全環保危害，或成本高，而且工序繁瑣的問題。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的上述不足，提供一種間氨基苯乙炔的制備方法，以解決現有間氨基苯乙炔的合成方法存在安全環保危害，或成本高，而且工序繁瑣的技術問題。

為了實現上述發明目的，本發明提供了一種間氨基苯乙炔的制備方法。所述間氨基苯乙炔的制備方法包括如下步驟：

在保護氣氛中，將硝基苯、乙炔類化合物、第一光催化劑、銅鹽、堿加入有機溶劑中進行光照反應，生成3-硝基苯乙炔；

將所述3-硝基苯乙炔、還原劑和第二光催化劑加入堿性水溶液中進行光照反應，生成間氨基苯乙炔。

與現有技術相比，本發明間氨基苯乙炔的制備方法以硝基苯為反應物，在光催化劑存在的條件下經過兩步反應生成，有效提高了目標產物的得率，副產物少。而且采用光催化還原硝基，避免了現有危險性的加氫還原和鐵粉等金屬還原后的后處理繁瑣等問題，也避免了使用價格昂貴的鈀催化劑，因此，本發明制備方法成本低，安全環保，而且所述制備方法條件易控，反應條件溫和，合成目標產物得率穩定，適合于工業化生產。

具體實施方式

為了使本發明要解決的技術問題、技術方案及有益效果更加清楚明白，以下結合實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，并不用于限定本發明。

本發明提供了一種間氨基苯乙炔的制備方法。所述間氨基苯乙炔的制備方法包括如下步驟：

S01.在保護氣氛中，將硝基苯、乙炔類化合物、第一光催化劑、銅鹽、堿加入有機溶劑中于進行光照反應，生成3-硝基苯乙炔；

S02.將所述3-硝基苯乙炔、還原劑和第二光催化劑加入堿性水溶液中進行光照反應，生成間氨基苯乙炔。

具體地，上述步驟S01中，所述硝基苯與乙炔類化合物在光照作用下和第一光催化劑的催化作用下，生成產物3-硝基苯乙炔(1-乙炔基-3-硝基苯)。所述取代反應的化學反應式如下：